174577. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás természetes eredetű ergolén-vázas vegyületek hidrogénezésére
7 174577 8 fokozatosan feloldódik. Az oldathoz 0,8 g aktív szenet adunk, majd 15 perc keverés után kiszűrjük és kevés etanollal mossuk. Az oldatból hamarosan megindul a dihidro-ergotamin-metánszulfonát-só kristályos kiválása, a kristályosítás —15 °C-on 10 óra alatt lesz teljes. A kristályokat üvegszűrőn kiszűrjük, 10 ml -15°C-os etanollal, majd 40 ml szobahőmérsékletű éterrel mossuk. Vákuumban foszforpentoxid mellett súlyállandóságig szárítjuk, 13,2 g (88%) dihidro-ergotamin-metánszulfonátot kapunk. Az anyalúgból bepárlással és kloroformban való oldás után ammóniumhidroxiddal bázist szabadítunk fel. A kloroformos fázis szárazra párlásával, majd 10% vizet tartalmazó acetonnal való kristályosítással dihidro-ergotamin bázishoz jutunk. A termék súlya 1,7 g. A bázisból 22 ml etanolban oldva a fentebb leírt módon metánszulfonsavas sót készítünk. így további 1,43 g dihidro-ergotamin-metánszulfonát sót kapunk. A kitermelés 14,62 g (97,6%). A termék minősítését a sóból felszabadított bázisból végezzük. A bázis felszabadítása a következő módon történik: 1 g sót szuszpendálunk 25 ml víz és 50 ml kloroform elegyében, majd annyi konc. ammóniumhidroxidot adunk hozzá, hogy összerázás után a vizes fázis pH = 8 legyen. A vizes fázist még 2-szer 25 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. [“]d° = —59,5° (c = 0,5, piridin), op.: 220 °C (bomlás), hidrogénezetlen alkaloida 0,1%, vékonyrétegkromatogram egységes, szárítási veszteség 1%. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálati módszert lásd a példában fentebb. 2. példa 9,10-Dihidro-ergotamin-tartarát előállítása A reakciót 12,5 g 98% alkaloidtartalmú ergotamin bázisból végezzük az 1. példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy metilénklorid-etanol helyett metilénklorid-metanol elegyben hidrogénezünk. A reakció befejeződése és a katalizátor kiszűrése után az oldatot metilénklorid-mentesítjük, és a sűrítményt metanollal 400 ml-re kiegészítjük. Hozzáadunk 1,59 g d-borkősavat, forrásig melegítjük, miközben tiszta oldatot kapunk. Lehűtésre a 9,10-dihidro-ergotamin-tartarát kristályos só kiválik. A szuszpenziót 5 órán át -15°C-on kristályosíyuk. A kristályos terméket kiszűrjük, kevés -10 C-os metanollal mossuk, és vákuumban foszforpentoxid mellett súlyállandóságig szárítjuk. A termék súlya: 6,15 g (87,5%). Az anyalúgot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott bázisból sót képezve további 0,35 g 9,10-dihidro-ergotamin-tartaráthoz jutunk. Az összkitermelés 6,50 g (92,5%). A termék fehér színű, kristályos anyag, op.: 210 °C, vékonyrétegkromatográfiásan egységes, a sóból kipreparált bázis optikai forgatóképessége [cc]q0 = -60° (c = 0,5, piridin). A bázis kipreparálását és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot az 1. példában leírt módon végezzük. 3. példa 9,10-Dihidro-ergokriptin-metánszulfonát és 9,10-dihidro-ergokornin-metánszulfonát 50-50%-os keverékének előállítása 500 ml-es hidrogénező edénybe 75 ml etanolt mérünk, majd hozzáadjuk 4,9 g alumíniumoxid hordozóra vitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátor 2,6 ml vízzel készült szuszpenzióját. Ezután feloldunk: 8,27g 75% alkaloidtartalmú ergokriptin-ergokornin 1 :1 arányú bázist 75 ml etanolban a katalizátor szuszpenziójához adjuk és megkezdjük a hidrogénezést. A hidrogénezés előrehaladtával a hőmérséklet fokozatosan kb. 35 °C-ra emelkedik. A további hidrogénezést ezen a hőmérsékleten végezzük. A végpontot vékonyrétegkromatográfiás módszerrel állapítjuk meg. A futtatóelegy 30 ml kloroform, 0,1 ml víz és annyi metanol, hogy éppen egyfázisú rendszert kapjunk. Az adszorbens Kieselgel— G. Az értékelés az 1. példában leírt módon történik. Hidrogénezési idő 35 perc. A feldolgozást az 1. példában leírt módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a besűrítést 75 ml térfogatig végezzük. Az oldat pH-ját tömény metánszulfonsawal 4 és 4,5 közé állítjuk. A kristályosodás azonnal megindul, de az elegyet 10 órán át —15°C-on állni hagyjuk. A kristályos terméket kiszűrjük, 5 ml —20 °C-os etanollal, majd 20 ml szobahőmérsékletű éterrel mossuk, és vákuumban foszforpentoxid mellett súlyállandóságig szárítjuk. 6,6 g 9,10-dihidro-ergokriptin-metánszulfonát és 9,10-dihidro-ergokomin-metánszulfonát 50:50%-os keveréket kapunk. Az anyalúgot az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A terméket benzolból kristályosítjuk, így 0,45 g 9,10-dihidro-ergokriptin-bázis és 9,10-dihidro-ergokornin-bázis 50-50%-os keveréket kapunk, melyből még 0,35 g metánszulfonsavas só nyerhető. A kitermelés 95,5%. A termék fehér, kristályos anyag, a sóból kipreparált bázis optikai forgatóképessége [a]p° = —44° (c = 0,5, piridin). Op.: 204 °C, a vékonyrétegkromatogram egységes. A bázis kipreparálása az 1. példában leírt módon történik. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálati módszert lásd a példában fentebb. 4. példa 9,10-Dihidro-ergokrisztin-metánszulfonát előállítása 0,5 literes autoklávba 75 ml etanolt mérünk, majd hozzáadunk 2,0 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszén hordozós katalizátort, melyet előzőleg 5 ml desztillált vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 7,75 g 80% alkaloid tartalmú ergokrisztin-bázist adunk 75 ml etanolban feloldva. A hidrogénezést szobahőmérsékleten 2 atm nyomáson végezzük a 9,10-helyzetű kettős kötés teljes telítődéséig. A teljes telítődést vékonyrétegkromatográfiás módszerrel állapítjuk meg. A futtatást a 3. példában leírt oldószereleggyel végezzük. A hidrogénezési idő 118 perc. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort ldszűijük, kevés alkohollal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
