174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
3 174576 4 Ezzel a közvetlen eljárással nem nyerhetők kielégítő hozammal a kívánt termékek, többek között azért, mert olyan mellékreakciók mehetnek végbe, amelyek során bróm léphet be a II általános képletű vegyületek 3-metilcsoportján kívül más helyekre is, például 2-helyzetbe (1 326 531 számú nagybritanniai szabadalmi leírás). Azt találtuk, hogy az I általános képletű 3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxidok kitermelése lényegesen javítható, ha a II általános képletű szulfoxidok brómozásával kapott reakciótermékeket, amelyek többek között III általános képletű 2-bróm-3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxidokat tartalmaznak - ahol R! és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos - valamilyen debrómozó szerrel reagáltatjuk, így a 2-helyzetben levő brómot hidrogénatommal helyettesítve a brómozási reakció nemkívánt mellékreakciójának termékét is a kívánt I általános képletű 3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxid-származékká alakítjuk át. A jelen találmány tökéletesített eljárás az I általános képletű 3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxid-származékok előállítására, amelyet az jellemez, hogy egy II általános képletű dezacetoxi-3-cefém-szulfoxidot ismert módon brómozva olyan vegyületté alakítunk, amelyben többek között a 3-helyzetű metilcsoport bróm-metilcsoporttá alakult, majd az így nyert III általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet vagy tetszés szerint ilyen reakcióelegyből elkülönített valamilyen III általános képletű vegyületet olyan debrómozó szerrel reagáltatunk, amely - hidrogéndonor jelenlétében - a 2-helyzetben levő brómatomot hidrogénatommal helyettesíti, és az így előállított I általános képletű 3 - ( bróm-metil)-3 -cefém-szulfoxid-szár mazékot Önmagukban ismert módszerekkel elkülönítjük. A megfelelő 2-bróin-3-metil-3-cefém-szulfoxid nemkívánt reakció-melléktermék, amely jelen lehet a II {általános képletű vegyületek brómozása után kapott reakcióelegyben. Ha ez a termék jelen van az említett reakcióelegyben, az előbb leírt debrómozási reakcióval ismét visszaalakítható a II általános képletű kiindulási anyaggá. Ez az átalakítás a találmány szerinti eljárás további előnye, mivel kiküszöböli, hogy a kiindulási anyag a nemkívánt 2-bróm-3-metil-származék formájában elvesszen, sőt visszaalakítja a kiindulási anyagot, és ez azután újra felhasználható a találmány szerinti tökéletesített brómozási eljáráshoz. A jelen találmány szerinti eljárással a kapott I általános képletű 3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxid-származékok kitermelése jelentősen javítható a II általános képletű dezacetoxi-3-cefém-szulfoxidok brómozására ismert eljárásokéhoz képest. A II általános képletű dezacetoxi-3-cefém-szulfoxidok brómozása, többek között a 3-helyzetű metilcsoport bróm-metilcsoporttá alakítása céljából, ismert brómozószerek segítségével, így N-bróm-imidek vagy N-bróm-amidok segítségével végezhető. Alkalmas brómozószer például 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin és N-bróm-szukcinimid. A brómozószer szükséges aktiválása úgy történhet, hogy szabadgyök iniciátort adunk a reakcióelegyhez, vagy a reakcióelegyet ultraibolya vagy látható fénnyel megvilágítjuk, például 150—SOOW-os lámpával. Alkalmas szabadgyök inidátorok például azovegyületek, így azo-izobutironitril, és peroxidok, így benzoil-peroxid. A reakciót előnyösen valamilyen iners szerves oldószerben, például diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban végezzük. Ha szabadgyök iniciátort használunk a brómozószer aktiválására, akkor a reakciót előnyösen 40 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük, abban az esetben, ha az aktiválást a reakcióelegy fénybesugárzásával végezzük, a reakcióelegy hőmérséklete előnyösen -20 °C és 30 °C között van. Általában brómozott termékek elegyét kapjuk, amely a II általános képletű kiindulási 3-cefém-szulfoxidok 2-bróm-, 2-bróm-3-(bróm-metil)- és 3-(bróm-metil)-származékait tartalmazza. Az így kapott különböző brómozási termékek mennyisége nagynyomású folyadékromatográflás (HPLC) analízis segítségével határozható meg, és függ a II általános képletű kiindulási szulfoxidtól, a brómozószertől és az éppen alkalmazott brómozási módszertől, és általában a brómozási eljárás során előforduló egyéb reakciókörülményektől. A különböző brómozási termékek már ismert módon különíthetők el a reakcióelegyből, például a reakcióelegy szárazra párolható, és a termékek a maradék szilikagélen végzett kromatografálásával választhatók szét. Amint az előbb már említettük, a különböző termékek mennyisége a reakcióelegyben nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) analízissel határozható meg. Ennél a módszernél először elkülönítjük a brómozási termékeket az előbb leírt módszerrel. Utána meghatározzuk a termékek és a kündulási anyag mennyiségét kvantitatív magmágneses rezonancia analízissel. Ezeket a vegyületeket használjuk azután vonatkozási anyagként a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízisnél a reakcióelegyben levő különböző termékek mennyiségének meghatározására a debrómozás elvégzése előtt és után. Mielőtt az analízist elvégezzük, a reakcióelegyek mintáit hígítani kell, hogy a módszer kivitelezéséhez alkalmas koncentrációkat kapjunk. A példákban az alábbiakban megadott értékek mindig ilyen hígított elegyekre vonatkoznak. Az analízismódszer pontossága körülbelül 10%. A II általános képletű dezacetoxi-3-cefém-szulfoxidok brómozása után a 2-bróm-, 2-bróm-3-(bróm-metil)- és 3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxidokat tartalmazó reakcióelegyet valamilyen hidrogéndonor jelenlétében debrómozószerrel kezeljük, így a jelenlevő III általános képletű 2-bróm-3-(bróm-metil)-vegyültet a kívánt I általános képletű 3-bróm-metil)-vegyületté alakítjuk át, és egyidejűleg a 2-bróm-3-cefém-szulfoxidot is visszalakítjuk a II általános képletű kiindulási anyaggá, amely újra felhasználható. Tehát a brómozási és debrómozási eljárások elvégzése után általában olyan elegyet kapunk, amely főként. I általános képletű 3-{bróm-metil)-3- -cefém-szulfoxidot tartalmaz némi megfelelő H általános képletű eredeti kiindulási anyaggal együtt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
