174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
5 174576 6 Az így nyert I általános képletü 3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxid már ismert módszerekkel különíthető el a reakcióelegyből, például az előbb a brómozási termékek elegyére leírtak szerint. Hasonlóképpen a reakcióelegyben jelenlevő valamely III általános képletü 2-bróm-3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxid elválasztás és tetszés szerinti tisztítás után önmagában is reagáltatható hidrogéndonor jelenlétében valamilyen debrómozó szerrel, így egy I általános képletü 3-(bróm-metil)-vegyületté alakítható át. A debrómozást előnyösen valamilyen alkalmas szerves oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, ecetsavban, dioxánban, etil-acetátban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, 2-metoxi-etanolban, propilén-karbonátban, N,N-dimetil-acetamidban, bis(2-metoxi-etil)-éterben vagy tetrahidrotiofén-1,1- -dioxidban végezzük. Egy III általános képletü 2-bróm-3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxid debrómozása — önmagában vagy egy II általános képletü vegyület brómozásakor kapott reakcióelegy alkotórészeként - I általános képletü 3-(bróm-metil)-3-cefém-szulfoxiddá valamilyen szerves foszfor(III)-vegyülettel vagy valamilyen szervetlen sóval végzett kezeléssel történhet - valamilyen hidrogéndonor jelenlétében. Alkalmas debrómozószerek a következők: a) IV általános képletü foszfitok - ahol R3, R4 és R5 azonosak vagy különbözők, és jelentésük 1-18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben klóratommal szubsztituált alkilcsoport, adott esetben metilcsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport, b) egyéb foszfitok, például fenil-(neopentil-glikol)-foszfit, poli(dipropilén-glikol)-fenil-foszfit, trisz-tetradecil-foszfit és trisz(dipropilén-glikol)-foszfit, c) di- és trifoszfitok, például diizodecil-pentaeritritol-difoszfit, tetrafenil-(dipropilén-glikol)-difoszfit, disztearil-pentaeritritol-difoszfit, difenil-didecil-(2,2,4-trimetil-l ,3-pentándiol)-difoszfit, tetrakisz(nonil-fenil)-poli(propilén-glikol)-difoszfit és heptakisz(dipropilén-glikol)-trifoszfit, d) foszfonitok, például di(rövidszénláncú alkil)-fenil-foszfo nitok, e) foszfinitek, például rövidszénláncú alkil-difenil-foszfinitek, f) foszfinok, például klór-difenil-foszfin, g) egyéb foszfor(III)-vegyületek, például trisz(dime t i 1 - a m ino)-foszfin, 2-etoxi-4-metil-1,3,2-dioxa-foszfolán, 4-metil-2-piperidino-l ,3,2-dioxafoszfolán, dietil-N-metil-N-fenil-foszfor-amidit és bisz(o-fenilén)-pirofoszfit, h) szervetlen sók, például ón(II)-klorid, nátrium-szulfit és nátrium-ditionit. A „rövidszénláncú alkil” kifejezés az itt használt értelemben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil- és terc-butil-csoportot jelent. A debrómozást előnyösen a III általános képletü 2-bróm-3-(bróm-metil)-vegyületre számítva legalább ekvimoláris mennyiségű debrómozószerrel végezzük, szobahőmérsékleten vagy némileg alacsonyabb hőmérsékleten. Ha debrómozószerként a h) csoportban említett vegyületet alkalmazunk, úgy a reagensek aránya lehet közel ekvimoláris, ha viszont az a-g) csoportban említett debrómozószert alkalmazunk, akkor feleslegben kell használni a debrómozószert. A találmány szerinti eljárásban használható alkalmas IV általános képletü debróinozószer például trimetil-foszfit, trietil-foszfit, trípropil-foszfit, triizopropil-foszfit, tributil-foszfit, triizobutil-foszfit, triamil-foszfit, trioktil-foszfit, triizooktil-foszfit, trisz(2-etil-hexil)-foszfit, tridecil-foszfit, triizodecil-foszfit, trineodecil-foszfit, trilauril-foszfit, trisztearil-foszfit, triallil-foszfit, trisz(2-klór-etil)-foszfit, trifenil-foszfit, trisz(p-metil-fenil)-foszfit, trisz(o-tolil)-foszfit, trisz(p-klór-fenil)-foszfit, (2-etil-hexil)-dioktil-foszfit, dietil-benzil-foszfit, didecil-fenil-foszfit, diizodecil-fenil-foszfit, izooktil-difenil-foszfit, (2-etil-hexil)-difenil-foszfit, decil-difenil-foszfit és izodecil-difenil-foszfit. A találmány szerinti eljárásban használható alkalmas foszfonit például dimetil-fenil-foszfonit, dietil-fenil-foszfonit és di(terc-butil)-fenil-foszfonit. Alkalmas foszfínit például a metil-difenil-foszfinit és etil-difenil-foszfinit. különösen alkalmasak a következő debrómozószerek: trimetil-foszfit, trietil-foszfit, tributil-foszfit, triizooktil-foszfit, triizodecil-foszfit, trilauril-foszfit, trisztearil-foszfit, triallil-foszfit, trisz(2-klór-etil)-foszfit, trifenil-foszfit, trisz(o-tolil)-foszfit, trisz(p-klór-fenil)-foszfit, (2-etil-hexil)-dioktil-foszfit, dietil-benzil-foszfit, izooktil-difenil-foszfit, (2-etil-hexil)-difenil-foszfit, izodecil-difenil-foszfit, fenil-(neopentil-glikol)-foszfit, poli(dipropilén-glikol)-fenil-foszfit, trisz-tetradecil-foszfit, trisz(dipropilén-glikol)-foszfit, diizodecil-pentaeritritol-difoszfit, tetrafenil-(dipropilén-glikol)-difoszfit, disztearil-pentaeritritol-difoszfit, difenil-didecil-(2,2,4-trimetil-l,3-pentándiol)-difoszfit, tetrakisz(nonil-fenil)-poli(propilén-glikol)-difoszfit, heptakisz(dipropilén-glikol)-trifoszfit, bisz(o-fenilén)-pirofoszfit, trisz(dimetil-amino)-foszfin, 2-etoxi-4- -metil-1,3,2-dioxafoszfolán, 4-metil-2-piperidino-1,3,2-dioxafoszfolán, dietil-N-metil-N-fenil-foszfor-amidit, dietil-fenil-foszfonit, metil-difenil-foszfinit és klór-difenil-foszfin. A III általános képletü 2-bróm-3-(bróm-metil)-3- -cefém-szulfoxidok debrómozása valamilyen hidrogéndonor jelenlétében végzendő, ilyen donor általában mindig van jelen a reakcióközegben, például víz stb. formájában. Egyes esetekben azonban ajánlatos hidrogéndonort adni a reakcióközeghez, például vizet, rövidszénláncú alkanolt, így metanolt, vagy valamilyen karbonsavat, így ecetsavat. A III általános képletü 3-cefém-szulfoxidok közül számos új vegyület, például az l.c), 6.d) és 8.d) példákban köztitermékként kapott vegyületek, azaz a terc-butil-7-benzamido-2-bróm-3-(bróm-metil)-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid, a (2,2,2-triklór-etil)-7-formamido-2-bróm-3<bróm-metil)-3-cefém-4- -karboxilát-l-oxid és a metil-2-bróm-3-(bróm-metü)-7-(fenil-acetamido)-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
