174569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin és vinkrisztin sav- és észter-származékainak előállítására
3 174569 4 vegyületek közeli rokonságban állnak az aktív alkaloidokkal. így a daganatgátló hatás minden bizonnyal nagyon specifikus szerkezetekre korlátozódik és így nagyon csekélynek látszik annak a valószínűsége, hogy a struktúrák módosításával hatásosabb vegyületekhez jutnánk. A fiziológiailag aktív alkaloidok eredményes módosításai közé tartozik a dihidrovinblastin előállítása (3 352 868 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és a 4-helyzetű acetoxicsoport (a vinblasztin-gyűrűrendszer 4-helyzetű szénatomját lásd a mellékelt számozott szerkezeti képleten) helyettesítése nagyobb szénatomszámú alkanoiloxicsoportokkal vagy nem rokon aciloxicsoportokkal (lásd a 3 392 172 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). E származékok közül többen képesek a Pl 534 leukémiával beoltott egerek életének meghosszabbítására. Az egyik származék, ahol a vinblasztin 4 helyzetű acetoxicsoportját klór-acetoxi-csoport helyettesíti, hasznos közbenső termék olyan, szerkezetileg módosított vinblasztin-vegyületek előállításához, melyekben N,N-dialkil-gliciloxicsoport helyettesíti a vinblasztin 4-helyzetű acetiloxicsoportját (lásd a 3 387 001 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Az utóbbi származékokhoz vezető kémiai reakciók során közbenső vegyület, 4-dezacetil-vinblasztin jön létre. Ezt a közbenső terméket, amelyben hiányzik ezen aciloxicsoport és nem-észterezett hidroxilcsoporttal rendelkezik, Hargrove toxikus anyagnak írja le, amely in vivo csekély kemoterápiás hatást mutat Pl 534 egér-leukémiával szemben [Lloydia 27, 340 (1964)]. A fenti közleményben leírják a dezacetil-vinblasztinsavat is, ahol a vinblasztin 3-helyzetű metoxikarbonil-csoportját karboxilcsoport helyettesíti és a 4-helyzetű szénatomon acetoxicsoport helyett hidroxilcsoport található. Neuss és munkatársai (Tetrahedron Letters 1968, 783—787) 4’-hidroxilcsoporttal nem rendelkező dezoxi-vinblasztin és a 18’-helyzetű szénatomon metoxikarbonilcsoportot nem tartalmazó származékok előállítását írják le. A vinblasztin új 3-amidjait közli Sweeney, Cullinan, Poore és Gerzon [65th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, Houston, Texas, (1974. III. 27—30. Proceedings, Abstract 146)]. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyaga vinblasztin, leurosidin vagy vinkrisztin. Utalva az I általános képletre, a vinblasztin az a vegyület, ahol R és R” metilcsoport, és R’ acetilcsoport. A vinkrisztin a vinblasztintól csak az R szubsztituensben különbözik, a vinkrisztinnél R jelentése formilcsoport. Az új vinblasztinsav-vegyület I általános képletű, ahol R metil-, R’ acetilcsoport és R” hidrogénatom. Az I általános képletű vinkrisztinsavban R formil-, R’ acetilcsoport és R” hidrogénatom. Az észterek, ahol R” 2-5 szénatomos alkil-, hídroxi-(2-5 szénatomos)-alkil- vagy halogén-(2-5 szénatomos)-alkíl-csoportot jelent, 3-dezmetil-3-etil[vagy 3-propil-, 3{2-klór-butil)-, vagy 3-(2-hidroxi-pentil)]-vinblasztinnak vagy -vinkrisztinnek vagy 4-dezacetil-vinblasztinnak stb. nevezhetők, de előnyösen etil-vinblasztinoátnak vagy propil-vinkrisztinoátnak vagy butil-4-dezacetil-vinblasztinoátnak stb. nevezzük őket. A fenti általános képletben, ha R" 2-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, az etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, 1-pentil-, izopentil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 3-metil-2-butil-, neopentil-csoport és hasonlók jönnek tekintetbe. Az R” jelentésének megfelelő hidroxi-szubsztituált 2-5 szénatomos alkil-csoportok közé tartozik a 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-2-metil-etil-, 2-hidroxi-l -metil-etil-, 2-hidroxi-2,2-dimetil-etil-, 2-hidroxi-l ,1 -dimetil-etil-, 2-hidroxi-butil-, 3-hidroxi-propil-, 4-hidroxi-butil-, 5-hidroxi-pentil- és hasonló csoportok. Az R” jelentésének megfelelő halogén-(2—5 szénatomos)-alkilcsoportok közé tartozik a 2-klór-etil-, 2- bróm-etil-, 2-klór-propil-, 2-bróm-butil-, 3-klór-propil-, 2-klór-pentil-, 2-bróm-3-metil-butil-, 4-bróm-butil-csoport és hasonlók. Az I általános képletű amin-bázisok alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak a szervetlen savakból, mint hidrogén-kloridból, hidrogén-nitrátból, (tri)hidrogén-foszfátból, (di)hidrogén-szulfátból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, hidrogén-nitritből, (di)hidrogén-foszfonátból és hasonlókból, valamint nem-mérgező szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alifás karbonsavakból, hidroxi-monokarbonsavakból és -dikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból stb. származó sók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, hidrogénszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprolátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebakátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzolszulfonátok, xilolszulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, 2-hidroxi-butirátok, glikollátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és hasonló sók. A vegyületeket a következő általános módszerekkel állítjuk elő. A binblasztint vagy vinkrisztint híg bázissal kezeljük, aminek hatására a 3- helyzetű észtercsoport hidrolizál és karbonsavcsoport képződik, és a 4-helyzetű észtercsoport is hidrolizál és hidroxilcsoport marad vissza. Vinkrisztin esetében az 1-helyzetű formilcsoport is hidrolizál. így a hidrolízis terméke 4-dezacetil- vinblasztin sav, vagy l-dèzformil-4-dezacetil-vinkrisztinsav. A piridin jelenlétében végzett acetilezés visszaállítja a 4-acetUcsoportot és vinblasztinsav vagy 1-dezformil-vinkrisztinsav képződik. Az utóbbi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
