174564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-azetidinil-csoportot tartalmazó tri és tetraciklusos származékok előállítására
17 174564 18 34,9 g 1. példa szerint előállított 5-amino-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén és 14,45 g-a/y-dibróm-metil-butirát 250 ml acetonitrillel készített oldatát 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kicsapódott szilárd terméket szűréssel eltávolítjuk, a visszamaradó oldatot bepároljuk, a maradékot 500 ml etiléterben felvesszük és utána gáz alakú hidrogénkloridot buborékoltatunk át az oldaton. A kapott 14 g szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 300 ml vízben oldjuk és 2 x 300 ml etiléterrel extraháljuk, előbb azonban 8%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az etilétert vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Ily módon 12 g 1 - / 5 -( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-2- -metoxikarbonil-azetidint kapunk átlátszó olaj alakjában. 9,2 g fent leírt módon előállított l-/5-(10,l 1-dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-2-metoxikarbonil-azetidint 12 óra hosszat 60°C-on tartunk 100 ml 35%-os vizes metilamin-oldatban, az oldatot ezután vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel semlegesre mossuk és szárazra pároljuk. Ily módon 7,1 g l-/5-(10,l 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-2-metilaminokarbonil-azetidint kapunk. Op. 75-80 °C. Más, e példa szerinti vegyületek előállításánál alkalmazható kiindulási anyagokat hasonló módon állíthatunk elő. 11. példa 1 -/5-(l 0,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-2-(N-morfolinokarbonil)-azetidinből kiindulva a 10. példában leírt módon 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/- 2<N-morfolinometil)-azetidint állítunk elő (kitermelés 88%). A kiindulási anyagként használt vegyületet a következő módon állítjuk elő: 4,6 g 10. példa szerint előállított 1 -/5-( 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/- 2-metoxikarbonil-azetidint feloldunk 30 ml morfolinban és az oldatot két napig 50 °C-on tartjuk, majd vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és toluolból 3,6 g 1 -/ 5 -(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-2- •(N-morfolinokarbonil)-azetidint kristályosítunk ki. 12. példa 2,8 g 1. példa szerint előállított l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dib enzo[a,d]cikloheptenil)/-3-metilamino-azetidin 50 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 12 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékot etiléterrel eldörzsöljük és etüacetátból kikristályosítjuk, ily módon 2,7 g l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3- (N-metil-N-acetil-amino)-azetidint kapunk (olaj). 0,73 g N-metil-acetamid 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,26 g nátriumhidridet. Az elegyet két óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten nitrogéngáz-légkörben és utána 3,5 g 1. példa szerint előállított 1 -/5-( 10,11 - -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/- 3-meziloxi-azetidint adunk hozzá. A hőmérsékletet fokozatosan 50 °C-ra növeljük és ezen a hőmérsékleten tartjuk nyolc óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, 3 x 30 ml kloroformmal extraháljuk, ismételten vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon 1,6 g l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d] cikloheptenil)/-3-(N-metiI-N-acetil-amino)-azetidint kapunk. 13. példa 14. példa 3,2 g 13. példa szerint előállított l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/- 3{N-metil-N-acetilaminoj-azetidinből kiindulva a 10. példában leírt módon 1,6 g 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[ a, d ] cikloheptenil)/-3-(N-metil-N-etilamino)-azetidint állítunk elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (1) általános képletű 1-azetidinil-csoporttal helyettesített tri- és tetraciklusos származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására — e képletben A etilén-, vinilén-, ciklopropilén- vagy metilénoxi-csoport, R! hidrogénatomot vagy (?! -C4-alkil-csoportot képvisel, Y hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-csoport, egy -OR3 általános képletű csoport, vagy egy —S02R3 általános képletű csoport, ahol R3 Ci -C4-alkil-csoport, n, jelentése nulla, vagy 1, Rs hidrogénatomot, C2-C6 alkinil- vagy Ci-C4 alkil-csoportot, Ré hidrogénatomot, Ci-C6 alkil-, C2-C6 alkinil-, fenil-(C 1 -C4)-alkil-, ciklohexil-csoportot képvisel, vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt morfolino-csoportot jelent, és amennyiben n! értéke nulla, a /Rs —1(CH2)ni-Ní csoport kizárólag az azetidin-Ré-gyök 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik -azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A, R(, n, és Y jelentése a fenti, Z halogénatom vagy egy alkohol aktív észterének a maradéka, és abban az esetben, ha nx jelentése nulla, a —(CH2)n]—Z csoport kizárólag az azetidin-gyök 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
