174555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklikus laktondiol-származékok előállítására
5 174555 6 piranil-védőcsoporttal látják el, végül a kapott, és IV általános képlettel jellemezhető termék — ahol R1 tetrahidropiranil-csoportot és R2 triklóracetil-csoportot jelent — elszappanosítása eredményezi a II általános képlettel jellemezhető tetrahidropiranil-oxi-lakton-alkoholt — ahol R1 tetrahidropiranil-csoportot jelent —. Az eljárás kritikus lépése az első, a laktondiol primer hidroxil-csoportjának szelektív blokkolása. A blokkoláshoz eljárásunk szerint különféle reakciókat, így acilezést, alkilezést és szililezést használtunk fel. A III képletű vegyület acilezésének, alkilezésének, szililezésének regioszelektivitása elsősorban függ az alkalmazott acilező-, alkilező-, szililezőszer minőségétől, valamint a reakciókörülményektől. Az esetek túlnyomó részében ezekben a reakciókban a főtermék primer mono-acil-, mono-alkil-, mono-szilil-termék mellett, melléktermékként szekunder mono-acil-, mono-alkil-, mono-szilil-, és di-acil-, di-alkil-, di-szilil-termékek is keletkeznek, melyektől könnyen megszabadulhatunk a reakcióban nyert termékelegy komponenseinek oszlopkromatográfiás elválasztásával. Az acilezési reakciókat vizsgálva, az elmondottak érvényesek az 1 ekvivalens ecetsavanhidriddel vagy acetilkloriddal, benzoilkloriddal, p-fenil-benzoilkloriddal bázis jelenlétében végzett acilezésre. Vizsgálataink szerint a triklóracetilkloriddal végzett acilezés sem bizonyult 100%-osan regioszelektívnek. Ettől eltekintve a szükséges primer mono-acil-termék minden esetben oszlopkromatográfiásan könnyen izolálható volt. Hasonló tapasztalatokat szereztünk a III képletű vegyület éterezésénél, például 1 ekvivalens benzilkloriddal, ahol a keletkező, és az V általános képlettel jellemezhető főtermék mono-primer-benziléter - ahol R2 benzil-csoportot jelent —, a II általános képlettel jellemezhető mono-szekunder-benziléter — ahol R1 benzil-csoportot jelent — és minimális IV általános képlettel jellemezhető di-benziléter - ahol R1 és R2 benzil-csoportot jelent. Ugyancsak hasonló a helyzet a III képletű vegyület 1 ekvivalens trimetil-klórszilánnal bázis jelenlétében végzett szililezésénél is. Piridin-diklórmetán közegben, sem 0 °-on, sem szobahőfokon nem 100%-os a szelektivitás, a folyamat 30—40%-os lefutása esetén is a két mono-szüiléter ill. a di-szililéter kimutatható a reakcióelegyben. Meglepő módon azt találtuk, hogy vannak olyan reagensek illetve reakciókörülmények, melyeknek alkalmazásával a III képletű vegyület primer hidroxil-csoportja gyakorlatilag 100%-os regioszelektivitással blokkolható. így ha a III képletű vegyület racém vagy optikailag aktív formáját 1,0-1,1 ekvivalens trimetilszilil-dietilaminnal [Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 58, 189. (1968)] acetonitrilben 0°-on vagy dimetil-terc-butil-szililkloriddal szililezzük, akkor néhány perc alatt végbemegy a reakció és R2 helyén a megfelelő szilil-csoportot tartalmazó V általános képletű mono-primer-szililéter keletkezik, csak kromatográfiásan detektálható mennyiségű di-szililéter mellett. Megjegyezzük, hogy 2—2,5 ekvivalens reagenssel a di-szililéter is előállítható 30—45 perc reakcióidő alatt. Az alkilezőszer típusú reagensek között a trifenil-metil-kloridot találtuk hasonlóan regioszelektívnek. Piridinben szobahőmérsékleten végezve a tritilezést, hosszabb reakcióidő alkalmazásával gyakorlatilag kvantitative keletkezik az V általános képletű mono-primer-trietil-éter - ahol R2 tritil-csoportot jelent — amely kristályos vegyület. Az eljárásunk következő lépésében a kapott V általános képletű vegyületek szabad szekunder hidroxil-csoportját tetszés szerint acilezhetjük, vagy alkilezhetjük. A prosztaglandinok szintézise szempontjából előnyös V általános képletű vegyületek standard metodika szerinti acilezése p-fenil-benzoil-kloriddal vagy p-fenil-fenil-izocianáttal történhet, de 3,4-2H-dihidropiránnal elkészíthetjük e vegyületek tetrahidropiranil-éterét is. Termékként olyan IV általános képletű vegyületeket nyerünk, melyekben R1 és R2 jelentése eltérő és jelentésük acil-, alkil- vagy szilil-csoport. Eljárásunk befejező lépésében a primer hidroxil-csoport blokkoló csoportját eltávolítjuk önmagában ismert módszerek segítségével. E módszerek közül azokat választhatjuk, melyek a szekunder hidroxil-csoport észter vagy éter-kötését nem károsítják. A szilil- vagy tritil-csoportok eltávolítása nem okoz problémát, mivel e csoportok enyhén savanyú közegben (melegítéssel) hidrolizálhatók, e lépés előnyös módon beépíthető a szekunder hidroxil-csoport acilezését követő feldolgozási (anyagkinyerési) műveletbe. Amennyiben a primer hidroxil-csoport blokkolására acil-csoportot alkalmazunk (R2 acil csoport, például acetil- vagy benzoil-csoport), úgy ajánlatos a szekunder hidroxil-csoporton éter típusú, például tetrahidropiranil - illetve általában az észter-csoport enyhén bázikus hidrolízisét kibíró védőcsoport alkalmazása. Eljárásunk kivitelezésének ennél a módszerénél a nyert IV általános képletű vegyületeket — ahol R1 szénhidrogén-, például tetrahidropiranil-, vagy benzil-csoport és R2 acil-csoport — alkoholban nátriumalkoholáttal kezeljük, mikor is II általános képletű vegyületet nyerünk. Találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa (—)-3,3aß,‘4,5,6,6aß-Hexahidro-40- -benzoiloximetil-5a-hidroxi-2H-ciklopentano[b ]furán-2-on 354 mg (2 mmól) balra forgató III képletű laktondiolt oldunk 2 ml vízmentes piridin és 10 ml diklórmetán elegy ében, jéggel 0 °C-ra hűtjük és keverés közben 295 mg (2,1 mmól) benzoilklorid 5 ml diklórmetánban készült oldatával részletekben egyesítjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Két óra múlva kevés kiindulási anyag, nyomnyi mennyiségű [Rf = 0,34 (etilacetát)] sze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
