174555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklikus laktondiol-származékok előállítására
3 174555 4 helyén adott esetben szubsztituált, előnyösen fenil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoportot vagy egy rövidszénláncú alkanoil-csoportot és R16 helyén hidrogénatomot tartalmazó XV általános képletű vegyületeket VII általános képletű viniléter-származékokkal — ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti —, így előnyösen dihidropiránnal reagáltatjuk, végül az így kapott XV általános képletű vegyületet - ahol R14 jelentése a fenti és R16 jelentése I egy R3— CH2-CR4— OR5 általános képletű csoport, melyben R3, R4 és R5 jelentése a fenti — bázikus közegben hidrolizáljuk. Az a) eljárásváltozat során a szekunder hidroxil-csoporton észterezett II általános képletű laktondiol-származékokat állíthatunk elő, ahol az észterező sav-csoport előnyösen acetil-, benzoil-, p-fenilbenzoil-, N-fenilkarbamoil-, illetve N-(p-fenilfenil)karbamoil-csoport lehet, és a primer hidroxil-csoporton levő savakra érzékeny védőcsoportokat, mint amilyen az 1—3 fenil-csoporttal szubsztituált metil-, az alkilszilil- vagy a tetrahidropiranil-csoport, például ecetsavval távolíthatjuk el kíméletes körülmények között. A b) eljárásváltozat szerint a szekunder hidroxil-csoporton savra érzékeny a-alkoxi-éter típusú szerkezetet alakítunk ki, és a primer hidroxil-csoporton levő lúgérzékeny észter-csoportot bázissal hidrolizálva távolítjuk el. Az a) eljárásváltozat szerinti első lépésben a primer hidroxil-csoport védésére előnyösen alkalmazhatjuk a különböző trialkilszilil-csoportokat, mint amilyenek a trimetilszílil- vagy a dimetil-terc-butilszilil-csoport, a tetrahidropiranil-csoportot vagy a benzil- vagy a tritil-csoportot. Az a-alkoxi-éter típusú szerkezet kialakítására a dihidropiránhoz hasonló módon és eredménnyel használhatjuk a viniléter típusú reagenseket is, így például a vinil-metil ét ért vagy a vinil-etilétert. Az a) eljárásváltozat szerint előállítható, primer hidroxil-csoporton védett vegyületek közül újak például a 3,3aß,4,5,6,6a/3-hexahidro-4ß-trimetilszililoximetil-5a- hidroxi-2H-ciklopentano[b]furán-2-on és a 3,3aß,4,5,6,6a(Miexahidro-4/3- tritiloximetil-5a-hidroxi-2H-ciklopentano[b ]furán-2-on. A természetes prosztaglandinok valamint a különböző prosztaglandin-analógok totálszintetikus előállítására számos módszert dolgoztak ki. E szintézismódszerek közül sztereokémiái megoldottságát, elterjedtségét és jelentőségét tekintve kiemelkedik E J. Corey és mtsai által kidolgozott egyik szintézisút [J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675. (1969), ibid: 92, 397. (1970), ibid: 93, 1490. (1971)], melyet úgy terveztek, hogy figyelembevették az ipari megvalósíthatóság feltételeit is. E szintézis célvegyülete a PGF2a, melyből könnyen előállítható a többi gyógyszeripari érdeklődésre számottartó természetes prosztaglandin, pl. a PGEl PGE2> PGFia, és PGFtß. A szintézis kulcsintermedierje az I általános képletű vegyületek közül az ún. „Corey-aldehid” (ahol Rj = p-fenil-benzoil-, vagy p-fenil-fenil-karbamoil-csoport), melynek 4 aszimmetriás szénatomja relatív és abszolút konfigurációját tekintve megfelel a PGF2a-nak, valamint tartalmazza a szabad illetve maszkírozott formában azt a két karbonü funkciót, mely a Wittig-reakcióban az oldalláncok kialakítására szolgál, továbbá a hidroxil-csoportot védő p-fenilbenzoil- vagy p-fenil-fenil-karbamoil-csoportot, melynek szerepe a szintézisben, hogy kontrollálja a C15 keto-csoport sztereoszelektív redukcióját [J. Amer. Chem. Soc.: 94, 8616. (1972)]. A „Corey-aldehid” valamint más I általános képletű aciloxi-lakton-aldehidek előállítása ebben a szintézisben II általános képletű acil-oxi-lakton-alkoholok, ahol R1 jelentése acil-csoport, oxidációjával történik. A II általános képletű vegyületek előállítása a Corey-szintézisben soklépéses, bonyolult folyamat, amely drága és nehezen elérhető reagenseket használ. Néhány más szintézis, mely az I vagy II általános képletű, vagy az ezekkel analóg módon felhasználható vegyületeket állít elő [J. Amer. Chem. Soc., 95, 6853. (1973), J.C.S. Perkin I. 2796 (1973)] hasonló problémákkal terhes. Meglepő módon azt találtuk, hogy a II általános képletű vegyületek minden eddig ismertnél egyszerűbb módon előállíthatok III képletű laktondiol (racém, vagy optikailag aktív [(—)-III, illetve (+)—III] szelektív acilezésével. A III képletű laktondiol kiindulási anyagul történő választását az indokolja, hogy megoldottuk e vegyület ciklopentadiénből 4 lépésben történő előállítását [Tetr. Lett. 4639-42. (1976)] is, így e vegyület eljárásunk szerint előállítva olcsón és könnyen hozzáférhető. Megemlítjük, hogy a II általános képletű vegyületek némely képviselője, például az, amelyben R1 acetil-csoportot jelent, előállítható IV általános képlettel jellemezhető laktondiol-diacetát (ahol R1 és R2 acetil-csoportot jelent) parciális dezacetilezésével is, azonban ez a módszer részben nem terjeszthető ki általában a II általános képletű vegyülétekre, részben pedig a bekövetkező acil-vándorlás miatt nem annyira előnyös, mint a jelen találmányunk szerinti eljárás. Azt találtuk, hogy a III képletű lakton-diol (racém vagy optikailag aktív formában) a primer hidroxil-csoportján különböző típusú kémiai reagensekkel szelektíven blokkolható, majd a primer hidroxil-csoportján blokkolt V általános képletű vegyület, ahol R2 blokkoló csoportot jelent, szabad hidroxil-csoportját tetszés szerinti védő-csoporttal, például p-f en il -b e nzoil, p-fenil-fenil-karbamoil-csoporttal vagy szénhidrogén-csoporttal, például tetrahidropiranil-csoporttal láthatjuk el. Az eljárás befejező lépésében a blokkoló csoportot távolítjuk el anélkül, hogy a szekunder hidroxil-csoporton kialakított észter vagy éter-köt és károsodást szenvedne. A III képletű vegyület primer és szekunder hidroxil-csoportjai „megkülönböztetésének” kémiai problematikájára egy megoldás már ismert [J. Amer. Chem. Soc. 93, 1491. (1971)], ahol a szerzők a közlemény lábjegyzetében experimentális részletek nélkül az alábbi eljárást javasolják a jelzett probléma megoldására: A (—)—III képletű laktondiol primer hidroxil-csoportját szelektíven triklóracetilezik, majd a kapott, az V általános képlettel jellemezhető hidroxi-lakton-triklóracetát (R2 triklóracetil-csoportot jelent) szekunder hidroxil-csoportját tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
