174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
75 174553 76 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 100 g (27,3 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-l/3-oxidból, 500 ml dioxánból és 58,4 g (30 mmól) difenilmetildiazometánból nyerjük körülbelül két órás reakcióidő után a 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-difenilmetilészter-10-oxidot, mely etilacetát-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 144—146°-on olvad. b) Az lb) példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 292 g (55 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav- difenilmetilészter-l/3-oxidból és 99 g (59,5 mmól) 2-merkaptobenztiazolból a 2-[4- -(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-3-metilén-vajsav-difenilmetilésztert, op.: 140—141° toluol-éter elegyből történő átkristályosítás után. c) Az 1 c) példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 10 g (14,7 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- -f enoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]-3-metilén-vajsav-difenilmetilészterből és 4,92 g (24,98 mmól) finoman porított ezüst-p-toluolszulfinátból 50 ml etilacetátos közegben, 7 órán át szobahőmérsékleten történő keverés után a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-difenilmetilésztert. A termék szilikagélen, toluol-etilacetát 3:1 rendszerben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során 0,28 Rf-értéket mutat. IR-spektrum (kloroformban): jellemző sávok: 1782, 1740, 1695, 1340 és 1150 cm'*-nél. d) Az ld) példában leírt eljárás szerint 10,8 g (16,2 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-difenilmetilészterből és 1,1 egyenértéknyi ózonból 1 liter metilénkloridos közegben állítjuk elő a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-hidroxikrotonsav-difenilmetilésztert, mely éter-pentán-elegyből történő átkristályosítás után 142-143°-on olvad. 6. példa A 4d) példában leírt módszer szerint reagáltatva 1,16 g (3 mmól) találmány szerint előállított 7/?-amino-3-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-hidroklorid-dioxanátot 1,5 ml (6,2 mmól) bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal majd a) 765 mg (3,6 mmól) D-a-amino-(2-tienil)-ecetsavklorid-hidrokloriddal a 70-[D-a-amino-a-(2-tienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem4-karbonsavat kapjuk belső só alakban. Olvadáspont 140° (bomlás körijen). Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal) Rf ~0,22 (n-butanol-ecetsav-víz 67 :10 : 23 rendszerben és Rf ~0,53 (izopropanol-hangyasav-víz 77 :4 :19 rendszerben). UV-spektrum: Xmax. = 235 mp (e= 11400) és Xván. = 272 mp (e = 6100) 0,1 n sósavoldatban és ^m»x. * 238 mp (e= 11800) és Xvíu. = 267mp (e = 6500) 0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. b) 940 mg (4,5 mmól) D-a-amino-(l ,4-ciklohexadienil)-ecetsavklorid-hidrokloriddal a 7(3-[D-o:-amino-a-( 1,4-ciklohexadienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem4-karbonsavat kapjuk belső só alakban. A termék olvadáspontja 170° (bomlás közben). Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal) Rf ~0,19 (n-butanol-ecetsav-víz 67 : 10 : 23 rendszerben) és Rf~0,58 (izopropanol-hangyasav-víz 77 : 4 :19 rendszerben). UV-spektrum Xmax. = 267 mp (e = 6300) 0,1 n sósavoldatban, és Xmax. = 268 mp (e = 6600) 0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát -oldatban. [ajp0 = +88° ± 1 ° (c = 1,06, 1 n sósavoldatban), és c) 800 mg (3,6 mmól) D-a-amino4-hidroxifenil-ecetsavklorid-hidrokloriddal a 70-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem4-karbonsavat kapjuk belső só alakban, op.: 243-244,5° (bomlás közben, 231°-tól zsugorodik). Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal) Rf = 0,24 (n-butanol-ecetsav-víz 67:10:23 rendszerben) és Rf = 0,57 (izopropanol-hangyasav-víz 77:4:19 rendszerben). UV-spektrum Xmax = 228 mp (e = 12000) és 271 mp (e = 6900) 0,1 n sósavoldatban, és Xmax.= 227 mp (e = 10500) és Xvíu = 262 mp (e = 8000) 0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. [a]p° = +165° ±1° (c = 1,3, 0,1 n sósavoldatban). 7. példa Hasonló módszerrel állíthatók elő a találmány szerint előállított közbenső termékekből a követ kező vegyületek: 7|3-fenilacetamido-3-hidroxi-3-cefem4-karbonsav-difenilmetilészter Vékonyrétegkromatogram (szilikagél) Rf = 0,47 (toluol/aceton)metanol-ecetsav 80 :10 : 5 : 5), IR-spektrum (metilénklorid): jellemző sávok 2,95 p, 5,61 p, 5,77 p, 5,85 p, 5,95 p, 6,21 p és 6,87 p-nál. 70-amino-3-hidroxi-3-cefem4-karbonsav-difenilmetilészter4-metilfenilszulfonát Op. = 143—145° (bomlás), vékonyrétegkromatogram (szilikagél) Rf = 0,28 (etilacetát-piridin-víz 85 :10 : 5). UV-spektrum (etanol): Xmax = 262 mp (e = 3050) és 282 mp (e = 3020), IR-spektrum (metilénklorid): jellemző sávok 5,58 p, 5,77 p, 6,02 p és 6,22 p-nál. 7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenil-acetilamino)-cefam-3-on4-karbonsav-difenilmetilészter Rf = 0,5 (szilikagél, toluol-aceton-metanol) ecetsav 80 :10 :4 : 5). IR-spektrum (metilénklorid), jellemző sávok 2,94 p, 3,40 p, 5,62 p, 5,77 p, 5,75-5,95 p (széles), 6,21 p és 6,88 p-nál. 7g-( 5-benzoilamino- 5-difenilmetoxikarbonil-valerilamino)-3-hidroxi-3-cefem4- -karbonsav-difenilmetilészter, 7^-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a<44üdroxifenil)-acetilamino]-3- hidra xi-3- -cefem4-karbonsav-difenilmetilészter, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5 33
