174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
63 174553 64 UV-spektrum (0,1 n nátriumhidrogénkarbonátoldatban): Xmax. = 270 mp (e = 7600). IR-spektrum (nujolban): jellemző sávok 5,62, 5,80, 5,88, 6,26, 6,55, 7,03, 7,45, 7,72, 7,96, 8,14, 8,26, 8,45, 8,64, 8,97, 9,29, 10,40 és 11,47 nyi-nál. [ú]q° = +134° ± 1 ° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonátoldatban). Ha -a keletkezett hidroklorid-dioxanát 20%-os vizes oldatához 4,1 pH-érték eléréséig (izoelektromos pont) 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk, a 7(3-aminO'3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav kettősionos alakját kaphatjuk, amelyet szűrünk és szárítunk. A termék olvadáspontja 300° felett van. UV-spektrum (0,1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): Xmax. = 270mp (e = 7600). Vékonyrétegkromatogramon a hidrokloriddal azonos Rf-értéket mutat. A vizsgálatot szilikagélen és ugyanabban a rendszerben végezzük. [a]o0 .= +232° ±1° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). d) 1 g (2,82 mmól) 7/3-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid-dioxanát 20 ml száraz metilénkloridos szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,65 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk. 40 perc múlva a tiszta oldatot 0°-ra hütjük le, és 900 mg (4,37 mmól) szilárd D-a-fenil-gUcilsavklorid-hidrokloridot adunk hozzá. 5 perc múlva 0,7 ml (10 mmól) propilénoxidot adunk a reakcióelegyhez. A szuszpenziót 1 órán át nitrogénatmoszférában 0°-on keverjük, majd 0,5 ml metanolt adunk hozzá. Eközben kristályos alakban válik ki a 7j3-(D-a-fenilglicilamino)-3-metoxi-cef-3- -em-4-karbonsav-hidroklorid. A hidrokloridot szűrjük, majd 9 ml vízben oldjuk, és az oldatot 1 n nátriumhidroxidoldattal 4,6 pH-értékűre állítjuk. A 7/3-(D-a-fenilglicilamino)-3-metoxircef-3-em-4-karbonsav belső sójának kicsapódó dihidrátját szűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 174-176° (bomlás közben). [a]p° =+132° (c = 0,714, 0,1 n sósavoldatban). Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen n-butanol-ecetsav-víz 67 :10 : 23 rendszerben): Rf ~0,18. UV-spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): Xmax = 269 mju (e = 7000). IR-spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 5,72, 5,94, 6,23 és 6,60 p-nál. di) 993 mg (4,32 mmól) 7|3-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (belső só) 10 ml metilénkloridos szuszpenziójához 1,37 ml (5,6 mmól) N,N-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk, és 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A tiszta oldatot 0°-ra hűtjük le, és 1,11 g (5,4 mmól) D-a-fenilglicilsavklorid-hidrokloridot adunk hozzá. 5 perc múlva pedig 0,4 ml (5,6 mmól) propilénoxidot öntünk a reakcióelegyhez. A szuszpenziót ezután egy órán át keverjük 0°-on nitrogénatmoszférában, majd 0,6 ml metanolt adunk hozzá. A kikristályosodó 70-{D-a-fenilglicila mido )-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot szűrjük, 0°-on 15 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 5 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal körülbelül 4 értékre állítjuk. A szobahőmérsékletűre melegedett oldat pH-ját trietilaminnal 4,8-re állítjuk, eközben a 7|3-(D-a-fenilglicilamido)-3-metoxi-cef-3- -em-4-karbonsav kristályosodik ki dihidrát alakjában. 5. példa 158,2 g (0,2 mól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- -fenoxiamido-2-oxoazetidin-l -il]-3- ( 1 -pirr olid il) -kro - tonsav-difenilmetilésztérből és a megfelelő izokrotonsavészterből álló keveréket oldunk 1500 ml száraz acetonitrilben, és nitrogénatmoszférában körülbelül 5 órán át melegítjük 80°-on, míg vékonyrétegkromatogramon (szilikagélen toluol-etilacetát 1 :1 rendszerben) kiindulási anyag már nem mutatható ki. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, és a 7/3-fenoxiacetamido-3-pirrolidino-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazó reakcióelegyhez 200 ml 0,1 n sósavoldatot adunk, és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd egymás után híg kénsavoldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a nyers 70-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert oszlopon történő kromatografálással (szilikagélen, toluol-etilacetát 4:1 rendszerrel) tisztítjuk. Kitermelés: 51,6 g (50%). Vékonyrétegkromatogramon (szilikagélen, toluol-etilacetát 1 :1 rendszerben) Rf = 0,24. A keletkezett terméket a következőképpen dolgozhatjuk fel: i) A keletkezett 7ß-fenoxiacetamido-3 -hidroxi-3- - c e f em4-karbonsav-difenilmetilésztert metanolban oldjuk, és 0°-on feleslegben adunk hozzá éteres diazometánoldatot. 5 perc reakcióidő után az oldatot teljesen bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagél vastagrétegen kromatografáljuk (toluol-etilacetát 3:1 rendszerben). A 0,19 Rf-értéknél levő szilikagél zónát etilacetáttal extraháljuk, és így a 7(3-fenoxí-acetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapjuk, mely éterből történő átkristályosítás után 120°-on olvad. IR-spektrum (kloroformban): 3310, 1775, 1700, 1690 és 1600 cm-1. ü) A keletkezett 7/3-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3- -cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert a 4ai) példában leírt módszerrel azonos módon dimetilszulfáttal és káliumhidrogénkarbonáttal reagáltatva, fázistranszfer-módszer alkalmazása után a 70-f eno xiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészterré alakíthatjuk. iü) 2,0 g (3,78 mmól) 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter 5 ml metilénkloridos oldatához 0,87 ml anizolt adunk, 0°-ra hűtjük le, és 1,2 ml trifluorecetsav hozzáadása után egy órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot aceton-éter elegyből átkristályosítjuk. így a 70-fenoxi-acetamido-3-metoxi- cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk, mely bomlás közben olvad 170°-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
