174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
61 174553 62 A reakcióoldatot benzollal hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék egy 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-ciklohexilamino-krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a megfelelő 5 izokrotonsavésztert tartalmazó keverék, melyet tisztítás nélkül dolgozhatunk fel. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,9, 3,4, 5,6 5,9, 6,0, 6,25, 6,55, 7,45, 8,10 és 10 8,75 p-nál. NMR-spektrum (deuterokloroformban): 6 ppm-ben 1,8-2,0 (11H, c), 2,02 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,95 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,17 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6-9,2 (15H, c). 15 4. példa a) 485 mg 70-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem- 20 -4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 10 ml száraz kloroformos oldatát 0,°C-ra hűtjük le, és körülbelül 10 perc alatt 3 ml éteres diazometánoldatot (0,5 mólos, 15 egyenértéknyi mennyiségű) adunk hozzá. Az enyhén sárga színű oldatot egy órán át 25 keverjük 0 °C-on, majd a diazometán felesleg nitrogénárammal történő eltávolítása után vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridból kristályosítjuk át, így a 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-3- -cefem-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapjuk, mely 30 140,5—142 °Con olvad. Ugyanezt a vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk: ai) 4,85 g 70-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 25 ml széntetraklo- 35 rid és 27 ml víz elegyével alkotott szuszpenziójához erős keverés közben 20 °-on egymás után 3,0 g káliumhidrogénkarbonátot, 3,8 ml dimetilszulfátot és 1,93 g tetrabutilammóniumbromidot adunk. A reakcióelegyet négy órán át keverjük erősen 40 20 °-on. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk, majd kétszer 50-50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extrák - tumot nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metilénkloridéterből átkristályosítjuk, így a 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-3-cefem-4-kar- 45 bonsav-p-nitrobenzilésztert kapjuk. b) 250 mg (0,5 mmól) 7(3-fenoxiacetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk 2 ml 1 :1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben, majd egy 5%-os palládium-szén katalizátort tártál- 50 mazó 2 ml fenti oldószerelegyhez adjuk, melyet egy órán át atmoszféra nyomáson előhidráltunk, majd 3 órán át hidráljuk atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten. Ennyi idő múlva az elméletileg számított hidrogénmennyiség 90%-át veszi fel. 55 A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml metilénkloridban oldjuk, és kétszer 10-10 ml 5%-os vizes nátrium hidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. Az egyesített hidrogénkarbonátos extraktumokat 0°-on híg sósav- 60 val semlegesítjük, és háromszor 10—10 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroform-pentán elegyből átkristályosítjuk, így a 7/3-fenoxiacetamido-3-met- 65 oxi-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk, mely 173—174 °-on olvad. c) 2,55 g (7 mmól) 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav és 2,9 ml (22,4 mmól) N, N-dimetilanilin 11 ml vízmentes metilénkloridos szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 20 -on O, 7 ml (5,7 mmól) dimetil-diklór-szilánt adunk, és végül 30 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A keletkezett tiszta oldatot -20°-ra hűtjük le, 1,6 g (7,7 mmól) szilárd foszforpentakloridot adunk hozzá, és 30 percen át keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül 2—3 perc alatt 0,9 ml (7 mmól) N,N-dimetilanilin és 0,9 ml N-butanol -20°-ra hűtött elegyét öntjük hozzá, majd gyorsan adunk hozzá 10 ml szintén -20°-ra hűtött n-butanolt, és ezután 20 percen át —20° -on, majd további 10 percen át hűtés nélkül keverjük. Körülbelül —10°-on 0,4 ml vizet adunk hozzá, körülbelül 10 percen át jéggel történő hűtés közben (0°-on) keverjük, majd 11 ml dioxánt adunk hozzá. További 10 percen át keverjük 0°-on, majd körülbelül 4,5 ml tri-n-butilamint adunk hozzá részletenként, míg a vízzel hígított próbák állandó 3.5 pH-értéket nem mutatnak. A reakcióelegyet ezután egy órán át keverjük 0°-on, a csapadékot szűrjük, dioxánnal mossuk, és víz-dioxán elegyből átkristályosítjuk. A keletkezett 70-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid-dioxanát 300° felett olvad. Vékonyrétegkromatogramon 0,17 Rf-értéket mutat (szihkagélen n-butanol-széntetraklorid-metanol-hangyasav-víz 30 :40 : 20 : 5 : 5 rendszerben). ci) 11,75 g 93%-os (megfelel 10,93 g 100%-osnak) 7 ß-f enoxiacetamido -cef-3 -em-4-karbo nsa v és 13,4 ml (12,73 g) N,N-dimetilanilin 47 ml vízmentes metilénkloridos (foszforpentoxidról desztillált) szuszpenziójához 20°-on nitrogénatmoszférában 3.6 ml (3,87 g) dimetildiklórszilánt adunk, és 30 percen át keverjük ezen a hőmérsékleten. A most már tiszta oldatot -(18-19)°-ra hűtjük le, és 7,8 g szilárd foszforpentakloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérséklete —10°-ra emelkedik. Ezután —20 fürdőhőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd a tiszta oldatot körülbelül 7 perc alatt 47 ml n-butanol (vízmentes szikkánon szárított) és 4,4 ml (4,18 g) dimetilanilin -20°-ra hűtött keverékéhez csepegtetjük. Eközben a belső hőmérséklet —8°-ra emelkedik. Ezután 30 percen át keverjük kezdetben —20° fürdőhőmérsékleten, később jéggel történő hűtés közben (0°-on), úgyhogy a végső belső hőmérséklet -10° legyen. Ezen a hőmérsékleten 47 ml dioxán és 1,6 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá körülbelül 5 perc alatt. Eközben a termék lassan kikristályosodik. További 10 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd jéggel történő hűtés közben részletenként körülbelül 9,5 ml tri-n-butilamint adunk hozzá, körülbelül 1 óra alatt (az első 3 ml-t az első 5 percben adjuk hozzá), így a reakcióelegy pH-ját 2,2-2,4 értékre állítjuk be, és ott tartjuk. Végül szűrjük, részletenként összesen körülbelül 30 ml dioxánnal mossuk, ezután körülbelül 15 ml metilénkloriddal, így a kristályos 7 0-amino-3 -meto xi-cef-3 -em-4-karbo nsa v-hidroklorid-dioxanátot kapjuk, mely 300° felett olvad. 31
