174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
59 174553 60 IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,95, 6,55, 7,45 és 8,75 p-nál. NMR-spektrum (deuterokloroformban): S ppm-ben 1,6-2,2 és 3,0-3,8 (8H, c), 2,08 és 2,27 (3H, s), 2,38 és 2,39 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 15Hz), 4,8-6,0 (4H, c), 6,6-8,4 (14H, c). Ugyanezeket a vegyületeket a következőképpen is előállíthatjuk: fi) . 256 mg (0,4 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-Fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]- 3-hidroxikrotonsav-p-nitrobenzilészter 5 ml száraz metilénkloridos oldatát -10°C-ra hűtjük le, és nitrogénatmoszférában 0,1115 ml (0,8 mmól) trietilamint, és végül 0,062 ml (0,8 mmól) metánszulfonilkloridot adunk hozzá. Egy óra múlva 0,104 ml (1,24 mmól) frissen desztillált pirrolidint adunk a reakcióelegyhez, és további két órán át keverjük —10°C-on. Ezután 20 ml metilénkloriddal hígítjuk, háromszor 15—15 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel triturálva egy keveréket kapunk, mely a halványsárga 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]- 3-(l-pirrolidil)-krotonsav-p-nitrobenzilészterből és a megfelelő izokrotonsav-p-nitrobenzi)észterből áll. A keveréket ilyen formában reagáltathatjuk a következő eljárási lépés során. Kitermelés: 220 mg (80%). A közbenső termékként keletkezett metánszulfonsavésztert izolálhatjuk is, illetve a következő módon állíthatjuk elő: 128 mg (0,2 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]- 3-hidroxi-krotonsav-p-nitrobenzilészter 1 ml száraz metilénkloridos oldatát -10°C-ra hűtjük le, és nitrogénatmoszférában 0,042 ml (0,3 mmól) trietilamint és 0,017 ml (0,22 mmól) metánszulfonilkloridot adunk hozzá, és 30 percen át keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 ml metilénkloriddal hígítjuk, háromszor 10-10 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék, mely a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2 -oxoazetidin-1 -il]-3-metánszulfoniloxi-krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazza, kromatográfiásan, instabilitása miatt, nem jól tisztítható, de tisztasága megfelelő a (például az Ifi) példa szerinti) feldolgozáshoz. Kitermelés: 128 mg (89%). IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,55, 5,7, 5,8, 6,55, 7,45, 8,55 és 8,75 p-nál. NMR-spektrum (deuterokloroformban): S ppm-ben 2,37 (3H, s), 2,39 és 2,5 (3H, s), 3,12 és 3,27 (3H, s), 4,39 és 4,41 (2H, s), 5,2 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,25 (2H, s), 5,88 és 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6-8,4 (15H, c). 2. példa 148 mg (0,2 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-2 -f enoxiacetamido-2 -oxoazetidin-1 -il]- 3-(N-metÜ-ciklohexilamino)-krotonsav-p-nítrobenzilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazó keveréket 3 ml száraz acetonitrilben oldjuk, és körülbelül 4 órán át melegítjük 80 °C-on, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen toluol-etilacetát 1 :1 rendszerben) már nem mutat ki kiindulási anyagot. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyhez 38 mg (0,2 mmól) p-toluolszulfonsavat és körülbelül 0,2 ml vizet adunk, és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután benzollal hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0 °C-on dietiléterrel triturálva kapjuk a halványsárga színű 7|3-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4- -karbonsav-p-nitrobenzilésztert. Kitermelés: 80 mg (75%). IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2.95, 3,3, 5,6, 5,75 (váll), 5,9, 5,95 (váll), 6,55, 7,45, 8,15 és 8,3 p-nál. NMR-spektrum (deuterokloroformban): 6 ppm-ben 3,4 (2H, q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (2H, q, J = 14Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c) és 11,4 (1H, br. s). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 160 mg (0,2 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]- 3-p-toluolszulfoniloxi-krotonsav-p-nitrobenzilészter 2 ml száraz tetrahidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben 0,056 ml (0,42 mmól) N-metil-N-ciklohexilamint adunk, és körülbelül 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etilacetát 1 :1 rendszerben) kiindulási anyagot már nem mutat ki. A reakcióoldatot benzollal hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 g savval mosott szilikagélen 3 :1 arányú benzol-etilacetát rendszerben kromatografáljuk. így egy keveréket kapunk, amely a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxia c et a mido - 2 -oxoazetidin-1 -il]-3-(N-metil-ciklohexilamino)-krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazza. Ez a termék halványsárga színű olajos anyag. Kitermelés: 116 mg (80%). IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2.95, 3,4, 5,6, 5,8, 6,55, 7,4 és 8,75 p-nál. 3. példa Az 1. példában leírt módszerrel azonos módon egy 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- o xoazetidin-1 -il]-3-ciklohexilamino-krotonsav-p-nitrobenzilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazó keveréket alkalmazva kiindulási anyagként állíthatjuk elő a 7ß-fenoxiacetamido-3-ciklohexilaminő-cefem4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (a 2- és 3-cefem-származék keveréke), és ebből a 7/3-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert. Kitermelés: 144 mg (100%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 160 mg (0,2 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3 -f e noxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]- 3-p-toluol-szulfoniloxi-krotonsav-p-nitrobenzilészter 2 ml száraz tetrahidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában 0,0577 ml (0,05 mmól) ciklohexilanúnt adunk, és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
