174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
53 174553 54 szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy egy éterben, például egy di-(rövidszénláncú)-alkiléterben, például dietiléterben, vagy egy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy egy oldószerelegyben, és az észterező reagens reakcióképessége szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben, tehát körülbelül —10 — +50 °C-on, szükség esetén zárt edényben és/vagy inertgáz-, például nitrogénatmoszférában végezzük. A keletkezett VIII általános képletű szulfonsavésztereket izoláljuk vagy ugyanabban a reakcióelegyben feldolgozzuk. Egy Villa általános képletű vegyületet egy Mn+("S02 —R5 )n képletű nehézfémszulfináttal, illetve Mn+CS—S02 — R5)n képletű -tioszulfonáttal VlIIb, illetve VIIIc általános képletű vegyületekké alakíthatjuk olyan módon, mint ahogy az Va képletű vegyületeket Vb, illetve Ve képletű vegyületekké alakítottuk. Egy keletkezett VIII általános képletű vegyületben az R)a, Rtb vagy R2 A csoportokat más Ria, Rib vagy R2A csoportokká alakíthatjuk, ugyanolyan reakciókat felhasználva, mint amelyeket ezeknek a csoportoknak IA vagy V általános képletű vegyületekben történő átalakításánál alkalmaztunk. Az 5. lépcsőben egy keletkezett VIII általános képletű szulfonsavészter egy H-N(R4a)(R4b) képletű primer vagy szekunder aminnal kezelve II képletű vegyületté alakítható. Az aminálást egy megfelelő inert szerves oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy egy éterben, például egy di-(rövidszénláncú)-alkiléterben, például dietiléterben, vagy egy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy egy oldószerelegyben, és a —0-S02-R5 csoport és az alkalmazott amin reakcióképessége szerint, körülbelül —10 és +50 °C közötti hőfokon, előnyösen 0—20 °C-on, szükség esetén zárt edényben és/vagy egy inertgáz-, például nitrogénatmoszférában végezzük. Egy II általános képletű vegyületet úgy is előállíthatunk, hogy az 5a) lépcsőben egy VII általános képletű vegyül etet egy H—N(R4a) (R4b) képletű primer vagy szekunder amin egy sójával, például egy halogénhidrogén savaddíciós sóval, például egy hidrogénkloriddal kezelünk, egy tercier nitrogén bázis, például piridin jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például egy rövidszénláncú alkoholban, például vízmentes etanolban, 20—100 °C-on, előnyösen 40—60 °C-on. Egy Ha általános képletű vegyületet egy Mn+CS02-R5)n képletű nehézfémszulfináttal, illetve egy Mn+("S—S02—R5)n képletű -tioszulfáttal Ilb, illetve IIc általános képletű vegyületekké alakíthatjuk ugyanolyan módon, mint ahogy az Va általános képletű vegyületeket Vb, illetve Ve általános képletű vegyületekké alakítottuk. Egy keletkezett II általános képletű vegyületben az aminfunkció tekintetbevételével egy R(a, Rib vagy R2a csoportot egy más R,a, R,° vagy R2A csoporttá alakíthatunk. A találmány szerint előállított, gyógyászatiig aktív vegyületeket például gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, melyek a hatóanyag hatékony mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyaggal keverve tartalmazzák, melyek enterális vagy előnyösen parenterális adagolásra alkalmasak. így tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és töltőanyaggal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák, a tabletták ezenkívül kötőanyagot, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőt, például kukorica-, búza- vagy rizskeményítőt, zseitint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agart, alginsavat vagy valamely sóját, például nátriumalginátot és/vagy adszorpciós szereket, színező, ízesítő és édesítő szereket tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket injekció aikra, például intravénásán adagolható készítmény alakra vagy infúziós oldattá is feldolgozhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például liofilizált készítményekből, melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, készíthetők el adagolásra alkalmas formában. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmaznak. A fenti gyógyászati készítmények kívánt esetben más gyógyászatiig értékes anyagokat is tartalmazhatnak, és önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granuláló, drazsírozó, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állíthatók elő. A készítmények 0,1-100%, főleg 1—50%, a liofilizátumok 0,1-100% hatóanyagot tartalmazhatnak. A leírásban megadott „rövidszénláncú” csoportok olyan szerves csoportokat jelentenek, melyek legfeljebb 7, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak, az acilcsoportok legfeljebb 20, előnyösen 1—12, elsősorban 1-7 szénatomot tartalmaznak. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük, a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa 160 mg (0,23 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]-3-(l -pirrolidil)krotonsav-p-nitrobenzilészterből és a megfelelő izokrotonsavészterből álló keveréket oldunk 3 ml száraz acetonitrilben, és 4 órán át 80 °-on nitrogén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
