174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
55 174553 56 atmoszférában melegítjük, míg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben) kiindulási anyag már nem mutatható ki. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyhez, mely a 7/3-fenoxiacetamido-3-pirrolidino-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert tartalmazza, körülbelül 0,23 mmól p-toluolszulfonsavat és 0,2 ml vizet adunk, és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután benzollal hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 0 °C-on dietiléterrel trituráljuk, így egy enyhén sárga színű anyag alakjában nyerjük a 7j3-fenoxiacetamido-3- -hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert. Kitermelés: 75 mg (70%). IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (váll), 5,9, 5,95 (váll), 6,55, 7,45, 8,15 és 8,3 p-nál. NMR-spektrum (deuterokloioformban) <5 ppm-ben: 3,4 (2H, q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d, J * 5 Hz), 535 (2H, q, J = 14Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c) és 11,4 (1H, széles s). A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: a) 36,6 g (0,1 mól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-10-oxidot, 11,1 ml (0,11 mól) trietilamint és 23,8 g (0,11 mól) p-nitrobenzilbromidot 200 ml dimetilformamidban 4 órán át keverünk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakcióoldatot ezután 13 liter jeges vízre öntjük, a képződő csapadékot szűrjük, szárítjuk, és kétszer kristályosítjuk át etilacetát-metilénklorid elegyből. így színtelen kristályos anyag alakjában nyerjük a 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-l/3-oxidot, mely 179—180°-on olvad. b) 5,01 g (10 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-l^-oxid és 1,67 g (10 mmól) 2-merkaptobenztiazol 110 ml száraz toluolos oldatát 4 órán át forraljuk keverés közben vissza csepegő hűtő alkalmazása mellett. Az oldat egy részét ledesztilláljuk, úgyhogy körülbelül 25 ml térfogatú rész maradjon, és ezt körülbelül 100 ml éterrel hígítjuk. A kiváló terméket metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk, így nyerjük a 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-3- -metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert, mely 138-141 -on olvad. c) 3,25 g (5,0 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3 -f e no xiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert oldunk 200 ml 9 :1 arányú aceton-víz elegyben (v/v), és 1,06 g finoman porított ezüstnitrátot adunk hozzá. Ezután az oldatot 890 mg (5 mmól) nátrium-p-toluolszulfinát a fenti oldószerelegy 100 ml-ével készült oldatához adjuk 10 perc alatt. Azonnal világossárga színű csapadék képződik. Ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd Celit hozzáadása után szűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres . extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlással nyerjük a szilárd halványsárga színű 2-[4<p-toluolszulfonilt io ) - 3 -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]-3-metilén-vajsav-p-nitrob enzilészt ért. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szilikagélen (toluol-etilacetát 2 :1 rendszerben): Rf = 0,24. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25 és 10,95 ju-nál. A terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel további reakcióknál. Ugyanezt a vegyületet a következő módszerekkel is előállíthatjuk: ci) 3,25 g (5,0 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-f enoxiacetamido-2-o xoazetidin-1-il]-3-metilénvajsav-p-nitrobenzilészter 9 :1 (v/v) arányú 200 ml aceton-víz elegyes oldatához 1,58 g (1,2 egyenértéknyi) ezüst-p-toluolszulfinátot adunk tíz perc alatt részletenként. A szuszpenziót egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, majd az le) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)- 3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert az elméletileg számított termeléssel nyerjük. Az ezüst-p-toluolszulfinátot úgy állítjuk elő, hogy egyenértéknyi mennyiségű vizes ezüstnitrátoldatot és vizes nátrium-p-toluolszulfinát oldatot összeöntünk, és a keletkezett színtelen csapadékot szűrjük. Az így nyert terméket vákuumban szárítjuk 24 órán át. cii) A 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-o xoazetidin-1-ilj-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert az 1 ci) példában leírt eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy 3,25 g 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert és 1,87 g (2 egyenértéknyi) réz(II)-di-p-toluolszulfinátot reagáltatunk, a terméket az elméletileg számított termeléssel nyerjük. A réz(II)-di-p-toluolszulfinátot úgy állítjuk elő, hogy vizes rézszulfátoldatot és 2 egyenértéknyi vizes nátrium-toluolszulfinát oldatot reagáltatunk- Szűrés után a sót 12 órán át szárítjuk vákuumban 60°-on. ciíi) A 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-o xoazetidin-1-il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert előállíthatjuk az lei) példában leírt eljárás szerint 130 mg 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)- 3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilészterből és 85 mg (2 egyenértéknyi) ón(II)-di-p-toluolszulfínátbói is. Az ón(II)-di-p-toluolszulfinátot vizes ón(II)-klorid-oldat (2 H2 O) és vizes nátrium-p-toluolszulfinát oldat reagáltatásával nyerjük. Szűrés és vízzel történő mosás után 12 órán át szárítjuk vákuumban 50-60°-on. civ) A 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido -2 -o xoazetidin-1 -il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert az 1 ci) példában leírt eljárás szerint előállíthatjuk 130 mg 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)- 3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilészterből és 102 mg (2 egyenértéknyi) higany(II)-di-p-toluolszulfinátból is. A higany(II)-di-p-toluolszulfinátot vizes higany(II)-diacetátoldat és vizes nátrium-p-toluolszulfinátoldat reagáltatásával nyerjük. Szűrés és vízzel történő mosás után a sót vákuumban szárítjuk 12 órán át 50—60°-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
