174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
35 174553 36 szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben, tehát körülbelül —10 — +50 °C-on, továbbá szükség esetén zárt edényben, és/vagy inertgáz-, például nitrogéngázatmoszférában végezzük. A keletkezett szulfonsavésztert vagy izoláljuk, vagy ugyanabban a reakcióelegyben dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárás, valamint az adott esetben elvégezhető utólagos reakciók során kívánt esetben a reakcióban részt nem vevő, funkciós csoportokat a kiindulási anyagokban vagy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben meg kell védeni, például a szabad aminocsoportokat például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, a szabad hidroxil- vagy merkaptocsoportokat például éterezéssel vagy észterezéssel, és a szabad karboxilcsoportokat például észterezéssel — ideértve a szüilezést is — és a reakció után kívánt esetben egyenként vagy mindet egyszerre, fel kell szabadítani azokat, önmagukban ismert módszerekkel. így előnyösen például az RiA, illetve Rib acilcsoportban az amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportokat acilamino-, például a fentiekben megadott acilamino-, például 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino-, 2-brómetoxikarbonilamino-, 4-metoxibenziloxikarbonilamino-, difenilmetoxikarbonilamino- vagy t arc-butiloxikarbonílamino-csoportként, aril- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkiltioamino-, például 2-nitrofenil-tioamino-, vagy arilszulfonilamino-, például 4-metilf enilszulfonilamino-csoportként, 1- (rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-2-propüidénaminocsoportként, illetve aciloxi-, például a fentiekben megadott aciloxi-, például terc-butiloxikarboniloxi-, 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi- vagy 2-brómetoxikarboniloxi-csoportként, illetve észterezett karboxilcsoportként, például a fentiekben megadott észterezett karboxil-, például difenilmetoxikarbonilcsoportként, illetve 0,0’-diszubsztituált foszfono-, például a fentiekben megadott, például 0,0’-di-(rövidszénláncű)-alkilfoszfono-, például O.O’-dimetil-foszfono-csoportként védhetjük, és utólag, adott esetben a védőcsoport átalakítása, például egy 2-brómetoxikarbonil-csoportnak 2-jódetoxi-csoporttá történő átalakítása után azokat önmagában ismert módon, a védőcsoport természetétől függően hasíthatjuk, például egy 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino- vagy 2- jódetoxikarbonilamino-csoportot egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel vizes ecetsav jelenlétében kezelve, egy difenilmetoxikarbonilaminovagy terc-butiloxikarbonilamino-csoportot hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve, egy aril- vagy a r i I - ( r ö vi dszénláncú)-alkiltioamino-cso portot egy nukleofil reagenssel, például kénessawal kezelve, egy arilszulfonilaminocsoportot elektrolitikus redukcióval, egy 1 -(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-2- -propilidénamino-csoportot vizes ásványi savval kezelve, illetve egy terc-butiloxikarboniloxi-csoportot hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve. Az így kapott IA általános képletü 3-cefem-vegyületekben az Rj8, R[b és/vagy R2 csoportok a fentiekben megadottak szerint másik Ría, R( b és/vagy R2 csoportokká alakíthatók át. Egy keletkezett, védett, főleg, észterezett —C(=0)—R2a általános képletű karboxilcsoportot tartalmazó IA vagy IB általános képletű vegyületben ezt a csoportot önmagukban ismert módszerekkel, például az R2A csoport természetétől függően szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk át. Egy észterezett, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, például főleg metil- vagy etilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot hidrolízissel enyhén bázikus közegben, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vagy -karbonát, például nátriumvagy káliumhidroxid vizes, előnyösen 9—10 pH-értékű oldatával, adott esetben egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében kezelve alakíthatunk át szabad karboxilcsoporttá. Egy megfelelő 2-halogén(rövidszénláncú)-alkil- vagy arilkarbonilmetilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot például egy kémiai redukálószerrel, például egy fémmel, például cinkkel vagy egy redukáló fémsóval, például króm(II)-sóval, például króm(II)-kloriddal, általában hidrogént leadó szer jelenlétében, mely a fémmel naszcens hidrogén képzésére alkalmas, például egy sav, elsősorban ecetsav vagy hangyasav, vagy egy alkohol, mely adott esetben vizet tartalmaz, kezelve, egy arilkarbonilmetilcsoportot tartalmazó karboxilcsoportot ezenkívül egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátriumtiofenoláttal vagy nátriumjodiddal kezelve, egy megfelelő arilmetilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot például besugárzással, előnyösen UV-fénnyel, például 290 mn alatti hullámhosszú fénnyel (amennyiben az arilmetilcsoport például egy adott esetben 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben például rövidszénláncú alkoxiés/vagy nitrocsoportokkal szubsztituált benzilcsoport), vagy 290 mfi feletti hullámhosszú (például abban az esetben, ha az arilmetilcsoport 2-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport) fénnyel besugározva, egy megfelelően szubsztituált metilcsoporttal, például terc-butilvagy difenilmetilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot például egy savas szerrel, például hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve, adott esetben egy nukleofil vegyület, például fenol vagy anizol hozzáadása mellett, egy aktivált észterezett karboxilcsoportot vagy anhidridformájú karboxilcsoportot hidrolízissel, például sósavval vagy vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal vagy vizes, pH 7-9 értékű káliumfoszfátpufferrel kezelve, és egy hidrogenolitikusan hasítható észterezett karboxilcsoportot hidrogenolízissel, például hidrogénnel egy nemesfém-, például palládiumkatalizátor jelenlétében kezelve hasíthatunk. Egy például szililezéssel vagy sztannilálással védett karboxilcsoportot a szokásos módon, például vízzel vagy egy alkohollal kezelve szabadíthatunk fel. A keletkezett IA vagy IB általános képletű vegyületeket másik IA vagy IB általános képletű vegyületté alakíthatjuk át. Egy keletkezett vegyületben például egy RiA, illetve Ríb aminovédőcsoport, főleg egy könnyen lehasítható adlcsoport, önmagában ismert módon, például egy a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, például terc-butiloxikarbonil-cső port trifluorecetsawal kezelve, egy 2-halog én-(r ö vidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport, például 2,2,2-triklóretoxikarbonil- vagy 2-jódetoxikarbonil-csoport, vagy egy fenaciloxikarbonilcsoport pedig például egy megfelelő redukáló fémmel, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
