174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
37 174553 38 megfelelő fémvegyülettel, például cinkkel, vagy egy króm(II)-vegyülettel, például -kloriddal vagy -acetáttal, előnyösen valamely, a fémmel vagy fémvegyülettel együtt naszcens hidrogént képező szer, előnyösen vizes ecetsav jelenlétében történő kezeléssel hasítható le. Ezenkívül egy keletkezett, I általános képletű vegyületben, ahol a — C(=0)—R2 csoport előnyösen például észterezéssel — ideértve a szililezést is —, például egy megfelelő szerves halogénszilíciumvagy halogén-ón(IV)-vegyülettel, például trimetilklórszilánnal vagy tri-n-lauril-ónkloriddal történő reagáltatással védett karboxilcsoport, egy RjA vagy R!b acilcsoport, ahol az adott esetben jelenlevő szabad funkciós csoportok adott esetben védettek, egy imidhalogenid-képző szerrel kezelve, a kapott imidhalogenid alkohollal történő reagáltatásával, és a keletkezett iminoéter hasításával hasítható le. Imidhalogenid-képző szerek, melyekben a halogénatom egy elektrofil központi atomhoz kapcsolódik, mindenekelőtt a savhalogenidek, például savbromidok vagy főleg a savkloridok, ilyenek elsősorban a szervetlen savak, mindenekelőtt a foszfortartalmú savak halogenidjei, például a foszforoxi-, foszfortri- és főleg a foszforpentahalogenidek, például a foszforoxiklorid, foszfortriklorid és elsősorban a foszforpentaklorid, valamint a brenzkatechil-foszfortriklorid, valamint a kéntartalmú savak vagy karbonsavak savhalogenidjei, főleg -kloridjai, például a tionilklorid, foszgén vagy oxalilklorid. Az imidhalogenid-képző szerrel végzett reakciót általában egy megfelelő, főleg szerves bázis, elsősorban egy tercier amin, például egy tercier alifás mono- vagy diamin, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trimetil-, trietil- vagy N-etil-N,N-diizopropilamin, valamint egy N,N,N’,N’-tetra-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)alkiléndiamin, például N,N,N’,N,-tetrametil-l,5-pentilén-diamin vagy N.N.N’.N’-tetrametil-l ,6-hexilén-diamin, egy mono- vagy biciklusos mono- vagy diamin, például egy N-szubsztituált, például N-(rövidszénláncú)-alkilezett alkilén-, azaalkilén- vagy oxaalkilénamin, például N-metil-piperidin vagy N-metil-morfolin, továbbá 2,3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[1,2-ajpirimidin (diazabiciklononén, DBN) vagy egy tercier aromás amin, például egy di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például, N,N-dimetilanilin, vagy elsősorban egy tercier heterociklusos, mono- vagy biciklusos bázis, például kinolin vagy izokinolin, főleg piridin jelenlétében, előnyösen vagy izokinolin, főleg piridin jelenlétében, előnyösen egy oldószer, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás vagy aromás szénhidrogén, például metilénklorid jelenlétében végezzük. Az imidhalogenid-képző szert és a bázist körülbelül egyénértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, a bázis azonban használható feleslegben vagy egyénért éknyinél kisebb mennyiségben is, például 0,2-1 egyenértéknyi, vagy 3—5-szörös feleslegben is. Az imidhalogenid-képző szerrel végzett reakciót előnyösen hűtés közben, például -50 és +10 °C közötti hőmérsékleten végezzük, mivel ha magasabb hőmérsékletet, azaz például 75 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk, a kündulási anyagok és végtermékek stabilitása csökken. A keletkezett imidhalogenidet, melyet általában izolálás nélkül a következő lépésben egy alkohollal, előnyösen egy fenti bázis jelenlétében iminoéterré reagáltatunk. Megfelelő alkoholok például az alifás, továbbá aralifás alkoholok, elsősorban az adott esetben szubsztituált, például halogénezett, például klórozott vagy további hidroxilcsoportokat tartalmazó rövídszénláncú alkanolok, például az etanol, propanol vagy butanol, főleg a metanol, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkanolok, például a 2,2,2-triklóretanol, vagy 2-brómetanol, valamint az adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoholok, például a benzilalkohol. Általában az alkoholt feleslegben, például 1—100-szoros feleslegben alkalmazzuk, és előnyösen hűtés közben, például -50 és 10 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az iminoéter terméket előnyösen izolálás nélkül vetjük alá a hasításnak. Az iminoéter hasítása egy megfelelő hidroxivegyülettel történő kezeléssel, vagy alkoholízissel történhet, ahol ez utóbbi reakció az iminoéter-képzéshez alkoholfelesleg használata esetén közvetlenül is lejátszódik. Ezért előnyösen vizet vagy egy alkoholt, főleg egy rövidszénláncú alkanolt, példáult metanolt, vagy egy szerves oldószer, például alkohol és víz elegyét alkalmazzuk. Általában savas körülmények között, például 1 és 5 közötti pH-értéken dolgozunk, melyet szükség esetén egy bázikus szer, például egy vizes alkálifémhidroxid, például nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy egy sav, például valamilyen ásványi sav, vagy szerves sav, például sósav, kénsav, foszforsav, bórfluorhidrogénsav, trifluorecetsav vagy p-toluolszulfonsav hozzáadásával állítunk be. A fentiekben leírt, az acilcsoport lehasítására alkalmazott háromlépéses eljárást előnyösen az imidhalogenid- és iminoéter-közbenső termékek izolálása nélkül, általában egy a reakciókomponensekkel szemben inert oldószer, például egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, például metilénklorid jelenlétében és/vagy inert gázatmoszférában, például nitrogéngáz alatt végezzük. Ha a fenti eljárás során közbenső termékként keletkezett imidhalogenidet egy alkohol helyett egy karbonsav, főleg egy sztérikusan gátolt karbonsav valamely sójával, például alkálifémsójával reagáltatjuk, olyan IA vagy IB általános képletű vegyületet kapunk, melyben R]a és R^ egyaránt acilcsoport. Egy olyan keletkezett IA vagy IB általános képletű vegyületben, melyben Rja és R^ alcsoportot jelent, e csoportok egyikét, előnyösen a sztérikusan kevésbé gátoltat például hidrolízissel vagy aminolízissel szelektíven eltávolíthatjuk. Egy olyan IA vagy IB általános képletű vegyületben, ahol Ria és Rjb a nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot alkot, ezt például hidrazinolízissel, azaz egy ilyen vegyületet hidrazinnal kezelve a szabad aminocsoporttá alakíthatjuk. Bizonyos, a találmány szerinti vegyületek acilaminocsoportjában levő RjA acilcsoportok, például az 5-amino-5-karboxi-valeril-csoport, ahol a karb-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
