174551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló benzo [a] kinolizidin-származékok előállítására
3 174551 4 Az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán alkalmazható sóit találmányunk értelmében a gyógyszergyártás ismert módszereivel tabletta, drazsé, porkeverék, oldat, emulzió, vagy szuszpenzió formájában kikészíthetjük úgy, hogy a közvetlen gyógyászati felhasználásra alkalmassá váljanak. Ily módon perorális parenterális, vagy iektális alkalmazású gyógyszereket állíthatunk elő. A találmányunk szerinti benzo[a]kinolizin-származékok gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A különböző, ismert kísérleti gyulladásos modelleken végzett vizsgálatok eredményei szerint a vizsgált benzojajkinolizin-származékok a phenylbutazonnal megegyező, vagy annál erőteljesebb hatást mutattak. Különösen kiemelendő, hogy a serotonin oedema modellen vizsgálva, a vizsgált benzojajkinolizin-származékok felülmúlták mind a phenylbutazon, mind az indomethacin hatását. Különösen kiemelkedően pozitív eredményt értünk el az l,3-bisz[béta-ciano-etil]-2-oxo-l,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxí-l lbH-benzo[a]H-kinolizinnel (kódszáma SC—T 14), amely az adott kísérleti körülmények között az indomethacinnal azonos dózisban alkalmazva, annak hatását tízszeresen felülmúlta. Ilyen szignifikáns eredményt a 2-oxo-3- -(b éta-ciano-etil)-l ,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-llbH-benzo[a]kinolizin (kódszáma SC—T 1) az indomethacinhoz képest csak kétszeres dózisban mutatott, míg a 2-oxo-3-(béta-metoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-l lbH-benzo[a]kinolizin (kódszáma SC—T 2) csak négyszeres dózisban adott hasonló eredményt. A kísérleti csoportokban 10-10 állatot (patkány) kezeltünk. Serotonin (0,1 ml 0,025%-os oldat) okozta gyulladásos oedemát vizsgáltunk patkányok hátsó lábán a láb dorsoplantáris átmérőjének növekedése alapján. A vizsgálandó anyagot az állatok per os kapták: egy órával a gyulladást kiváltó szer befecskendezése előtt. A közölt eredmények a tizes létszámú patkány-csoportokban kapott átlagértékeket adják meg. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat Százalékos gátlás Termék Dózis a kezeletlen állakódszáma mg/kg tokhoz képest: 1 órával az adagolás után mérve SC-T 1 50 22,40 SC-T 2 100 16 A) SC-T 14 25 14,04 Phenylbutazon 100 10,20 Indomethacin 25 1,4 p = 0,001 (szigniíikancia szintek „Student” „t” teszt szerint). A farmakológiái vizsgálatokban szereplő anyagok akut toxicitási vizsgálata a phenylbutazonnal azonos nagyságrendűnek bizonyult. Fentiek alapján a vegyületcsoport az ízületek és vázizomzat gyulladásos eredetű körfolyamataiban alkalmazhatók, mint gyulladáscsökkentő szerek. Találmányunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 0,535 g (1,7 mmól) 1,4,6,7-tetrahidro-9,10-dimetoxí-2-pirrolidino-llbH-benzo[a]kinolizint 7 ml abszolút benzolban 90 mg (1,7 mmól) akrilnitrillel 4 napon át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet vízre öntjük, elválasztjuk, a benzolos részt szárítás után szárazra pároljuk, a maradékot KG—PF254_3é6 lapon, benzol : metanol 14:2 rendszerben elválasztjuk. Acetonnal eluáljuk. A terméket a felső fázisból nyeljük. A termék 1 -(b éta-ciano-etil)-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10- -dimetoxi-1 lbH-benzo[a]kinolizin. Op.: 181-182 °C. Analízis: Ci8H22N203 (314,38) képletre: számított: C = 68,76%, H = 7,05%, N = 8,91%, talált: C =68,14%, H =7,16%, N = 9,22%. IR (KBr): 2750-2800 (Bohlmann sáv), \ 2280 (—C=N), 1715 (C=0), / 1620 cm"1 (aromás). Kitermelés: 80 mg (28,3%). 2. példa 0,9 g (2,86 mmól) l,4,6,7--tetrahidro-9,10-dimetoxi-2-pirrolidino-llbH-benzo[a]kinolizint 8 ml abszolút etanolban 0,58 ml (háromszoros) akrilnitrillel 4 órán át forralunk. A reakcióelegyet 25 ml vízre öntjük, a kivált anyagot szüljük, metanollal megforraljuk. A termék l,3-bisz-(béta-ciano-etil)-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-l lbH-benzo[a]kinolizin. Op.: 183-184 °C. Analízis: C2 ! H2 s N3 O3 (364,44) képletre: számított: C =68,64%, H =6,86%, N =11,43%, talált: C = 68,00%, H = 6,82%, N =11,60%. IR (KBr): 2750-2800 (Bohlmann sáv), \ 2300 (-C=N), 1715 (C=0), / 1610 cm“1 (aromás). Kitermelés: 0,38 g (26,5%). 3. példa 1,0 g 1 -(béta-ciano-etil)-2-oxo-l ,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-l lbH-benzojajkinolizint 3 ml viz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
