174548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
5 174548 6 12. vegyület 5-(2-klór-4,5-metilén-dioxi-benzil)-4,5,6,7 -tetrahidro-tieno [ 3,2 -cjpiridin. Fehér kristályos anyag, olvadáspontja 214 °C Toxikológiai és farmakológiai vizsgálataink eredményei arról tanúskodnak, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen hasznos farmakológiai hatással, különösen a vérlemezkék aggregációját gátló hatással, gyulladásgátló és értágító hatással rendelkeznek. Toxikológiai vizsgálatok E vizsgálatok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kis toxicitását és jó toleranciáját igazolják. A vizsgálat során a vegyületet egereknek adtuk be intravénás úton. így meghatároztuk a vizsgált vegyületnek egy testsűly-kg-ra számított 24 órás LD50 dózisát. Az LD5o értéket az 1— 8. vegyületeknél rendre 92, 300, 65, 165, 75, 60, 45 illetve 65 mg-nak találtuk. Farmakológiai vizsgálatok 1. Gyulladásgátló hatás vizsgálata A vegyületek gyulladásgátló hatását kétféle módszerrel vizsgáltuk. a) Lokalizált carragenin-ödéma-módszer b) Ovalbuminnal indukált szisztemikus ödéma-módszer Patkányok szervezetébe egyidejűleg beadott int- 5 raperitoneális injekcióval 1 ml ovalbumint és 0,5 ml 1 ezrelékes vizes Evans Blue oldatot juttatunk. A kezelt csoportban az állatoknak az ovalbumin beadása előtt egy órával és azzal egyidejűleg orális úton 100 mg vizsgálandó vegyületet adunk be. A 10 megfigyelt reakciók intenzitását egytől ötig terjedő skálán jelöltük, a gyulladásos tünetek kifejlődése szerint. így meghatároztuk az ödéma átlagos intenzitását és az ödémás reakció százalékos csökkenését a kontroli-csoportnál tapasztalt tünetekhez képest. 15 A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglajuk össze: 20 A vegyület száma Az ödéma százalékos csökkenése 2 óra 3 óra 1. 51 58 25 4. 48 53 5. 50 61 8. 54 64 30 10. 51 62 2. A vérlemezkék aggregációját gátló hatás vizsgálata A kísérleti patkányok jobb hátsó lábának lábközép-hajlító izmába a vizsgálat 0 időpontjában 0,1 ml 1%-os carragenin-oldatot fecskendeztünk. A kezelésnek alávetett csoportban az állatoknak a gyulladáskeltő anyag beadása előtt egy órával, a gyulladáskeltő anyag beadásával egyidejűleg, majd azután egy és 2,5 órával orálisan 100 mg/kg vizsgált vegyületet adtunk be. A gyulladásgátló hatást a kontroli-csoportnál tapasztalt tünetekkel való összevetés alapján százalékban határoztuk meg és az idő függvényében rögzítettük. A méréseket Roch mikrométerrel végeztük a carragenin beadásának időpontjában és az után 1, 2, 3 illetve Sóra múlva. Az 1., 4. 5., 8. és 10. vegyülettel végzett kísérletek eredményét az alábbi táblázatban közöljük. :§ a Százalékos gyulladasgátló hatás >. E ÖO ÚN * * a < f / > 8 1 óra 2 óra 5 óra 1. 43 50 55 4. 39 47 54 5. 45 53 59 8. 41 51 59 10. 36 48 56 A patkányok vérlemezkékben gazdag széruma, amely rendes körülmények között zavaros, adenozin-difoszfát hatására kitisztul, mert ez a vegyület a vérlemezkék aggregációját idézi elő. Ha ugyanezt 40 a kísérletet olyan állatból vett szérummal végezzük el, amelyet 100 mg/kg dózisban beadott gátló hatású vegyülettel kezeltünk, akkor a vérlemezkék aggregációja elmarad és a szérum zavaros lesz. így a vizsgálandó vegyületek gátló hatását egyszerű 45 spektrofotometriás turbidimetriás vizsgálattal kiértékelhetjük. A kísérletet 5 patkányból álló csoportokon végeztük, ahol 3 állatot tartottunk fenn kontrollnak és kettőt kezeltünk. Az eredmények azt 50 mutatják, hopv a találmány szerinti vegyületek jelentős hatással rendelkeznek, és a vizsgált állatok vérlemezkéinek aggregációját mintegy 95%-ban gátolják. 55 3. Perifériális és cerebrális értágító hatás vizsgálata E kísérletet nyulakon végeztük, és azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállító tott vegyületek szembetűnő értágító hatást mutatnak. A kísérleti állatoknak 20 percig tartó infúziót adtunk, a szervezetükbe percenként 10 mg/ml oldatot juttatva. Ennek hatására a cerebrális vér- 65 edények lényeges tágulását figyeltük meg. A reo-3
