174537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú prosztaglandin analógok előállítására
39 174537 40 számított: C =80,74%, H =11,79%, N = 3,49%, talált: C =80,56%, H= 12,10%, N = 2,98%. 2- n-Heptil-3-hidroxi-3-metil-l -n-oktil-piperidin (18. példa): Elemzés a C2iH43NO képlet alapján: számított: C =77,47%, H = 13,31%, N = 4,30%, talált: C =77,32%, H= 13,80%, N = 4,33%. 3- Acetoxi-2-C7’-acetoxi-n-heptil)-l - -(3”-benziloxi-n-oktil)-piperidin (20. példa): Elemzés a C31 Hs, N05 képlet alapján: számított: C =71,92%, H = 9,93%, N = 2,71%, talált: C =71,95%, H = 10,07%, N = 2,38%. 3-{l ,3-Dioxolán-2-il)-2-n-heptil-l -n-oktil-piperidin-6-on (21. példa): Elemzés a C22H43N02 képlet alapján: számított: C =74,73%, H =12,26%, N = 3,96%, talált: C =74,75%, H = 12,02%, N = 4,29%. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. 1. Gyomorsav-szekréciót gátló és fekélyellenes hatás vizsgálata a) Altatott patkányokon Ghosh és Schild módszerével [Brit. J. Pharmacol. 13, 54. (1958)], pentagasztrinos gyomor-perfúzióval fokozott gyomorsavtermelést idéztünk elő. A vizsgálandó vegyületeket intravénás úton adtuk be, és a vegyületek által kiváltott védőhatást vizsgáltuk. Az eredményeket a 10. táblázatban közöljük. 10. táblázat Vegyület száma Hatásos dózis-tartomány mg/kg EDS0 mg/kg 56. 0,5-20-60. 0,5- 5 Iá) 62. 0,1- 5 0,72 63. 0,05- 0,5 0,09 77. 1-10 2,6 78. 1-10 — b) Patkányokon Shay módszerével [Gastroenterology 5, 43. (1945)], a pylorus lekötésével fokozott gyomorsavtermelést idéztünk elő. A vizsgálandó vegyületet szubkután úton, a lekötéssel egyidőben és 1,5 órával a lekötés után adtuk be, és az állatokat 3 órán át tartottuk megfigyelés alatt. Ebben a kísérletben a 63. sz. vegyület jelentősen csökkentette a termelt gyomorsav mennyiségét és a gyomornedv savkoncentrációját. A vegyület ED5o-értéke 2,25 mg/kg x 2 s.c. Megismételtük a fenti kísérletet azzal a különbséggel, hogy a hatóanyagot csak egyszer, a lekötéssel egyidőben adtuk be. Ebben az esetben a 63. sz. vegyület EDs0-«rtéke 5,3 mg/kg s.c. A fenti kísérletben a 63. sz. vegyület intraduodenális adagolás esetén is jó hatást fejt ki. c) A vegyületek gyomorsav-szekréciót gátló hatását Guth és Mendick módszerével [Amer. J. Gastroenterology 44, 545. (1965)] patkányon vizsgáltuk. A patkányokon pentagasztrin-infűzióval fokozott gyomorsavtermelést váltottunk ki, és a vegyületek védőhatását vizsgáltuk. Ebben a kísérletben a 63. sz. vegyület szubkután adagolás esetén 2—5 mg/kg-os dózisban igen nagy mértékben gátolja a gyomorsav-szekréciót. d) A vegyületek fekélygátló hatását 5 órára kikötött patkányokon vizsgáltuk, a patkányoknak fekélykeltőként 50 mg/kg indometacint adtunk be intraperitoneális úton. Ebben a kísérletben a 63. sz. vegyület a megfigyelési idő alatt két, egyenként 20 mg/kg-os szubkután dózisban beadva 71%-kal csökkenti a fekélyesedés mértékét. 2. Légzőszervi hatások vizsgálata Hörgőtágító hatás vizsgálata a) Altatott, mesterségesen lélegeztetett tengerimalacoknak intravénás úton 6 percenként 5-hidroxi-triptamint adtunk be hörgő-összehúzódás eléréséhez szükséges (rendszerint lOpg-os) dózisban. Standard reakció elérése után a vizsgálandó vegyületet 2 perccel a következő 5-hidroxi-triptamin-dózis beadása előtt intravénás úton beadtuk az állatoknak, majd a fenti módon folytattuk az állatok 5-hidroxi-triptaminos kezelését. A kezelést akkor fejeztük be, amikor az állatok a vizsgálandó vegyület beadása előtt észlelttel azonosan reagáltak a következő 5-hidroxi-triptamin-dózisra. Ezt a vizsgálati módszert az Arch. Exp. Path. Pharmak. 195, 71. (1940) közlemény ismerteti. Az eredményeket a 11. táblázatban közöljük. 11. táblázat Vegyület száma 57 . 62 . 63. 64. 77 . 86. EDsoPg/kg 253 88 8 11 380 505 b) T engerimalacokon Wasser man és Griffen módszerével [Am. Rev. Resp. Dis. Ill, 946. (1975)], aeroszol formájában beadott hisztaminnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
