174537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú prosztaglandin analógok előállítására
41 174537 42 fulladásos ájulást idéztünk elő. A kísérletben az (I) általános képletű vegyítetek védőhatását vizsgáltuk. A 63. és 64. sz. vegyület a kísérlet körülményei között igen jó védőhatást fejtett ki. 3. Katdiovaszkuláris hatások vizsgálata a) Az (I) általános képletű vegyítetek artériás vérnyomásra gyakorolt hatását normál vérnyomású, altatott patkányokon vizsgáltuk. A patkányokat a „Pharmacological experiments on intact preparations” című szakkönyv [kiadó. Livingstone, Edinburgh-London, (1970)] 63. oldalán leírt módon készítettük elő, és a vizsgálandó vegyületeket intravénásán adtuk be. Az eredményeket a 12. táblázatban ismertetjük. Miként a táblázat adataiból látható, az (I) általános képletű vegyületek normál vérnyomású patkányokon vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. egyenlet alapján számítottuk ki. Ebben a kísérletben a 63., 73. és 112. sz. vegyület a 0,01-10 mg/kg-os dózistartományban, intravénás adagolás esetén csökkentette a teljes perifériás 5 ér ellenállást. c) A vegyületek antihipertenzív hatását renális úton magas vérnyomásúvá tett patkányokon vizsgáltuk. Patkányokon vese-kimetszéssel és dezoxikor- 10 tikoszteron-acetát/nátriumkloridos kezeléssel hipertenziót idéztünk elő. A vizsgálandó vegyületeket 100 mg/kg-os dózisban adtuk be, és a beadást követő 4., 6. és 24. órában mértük az állatok vérnyomását. Ebben a kísérletben a 73. sz. vegyület 15 4 órával a beadás után 16%-os vérnyomáscsökkenést váltott ki, a kezelt állatok vérnyomása azonban 6 órával a hatóanyag beadása után ismét visszatért a kiindulási értékre. 2o 4. Vérlemezke-aggregációt gátló hatás vizsgálata 12. táblázat Vizsgált vegyület sz. Dózistartomány mg/kg 1 mg/kg-os dózisban kifejtett %-os vérnyomáscsökkentő hatás 62. 0,001-1,0 70 63. 0,001 -1,0 60 77. 0,01-1,0 30 78. 0,01-1,0 30 105. Oßl—ljO 20 b) Az (I) általános képletű vegyületek értágító 40 hatását Nakano és McCurdy módszerével [J. Pharmac. Exp. Ther. 156, 538. (1967)], altatott vadászkutyák hátsó lábának femorális artériáján mértük. A vizsgálandó vegyületet a csípőartériába adtuk be, és a femorális artéria nyomását és az 45 átáramlott vér mennyiséget mértük. Az érellenállás változását a következő egyenlettel számítottuk ki: átlagos artériás nyomás érellenállás = --------------------------------------50 véráramlás átlagértéke a) A vizsgálandó vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatását in vitro körülmények között, tengerimalac-vérlemezkéken mértük. A vizsgálandó 25 vegyület 10 mg/ml koncentrációjú etanolos oldatát fiziológiás sóoldattal közvetlenül a mérés előtt 1 mg/ml koncentrációig hígítottuk, majd a hígított oldat kis részletét 0,5 ml, vérlemezkékben dús tengerimalac-vérplazmához adtuk. Az elegyet 1 per- 30 cig 37 °C-on kevertük, majd az elegyhez 25 pl adenozin-difoszfát-oldatot adtunk (a rendszerbe összesen 5,45 x 10'7 mól adenozin-difoszfátot juttattunk). Meghatároztuk a vérlemezkék aggregációjának mértékét, és a kapott eredményeket össze- 35 hasonlítottuk a kontroli-kísérletben mért értékekkel. Az eredményeket a 13. táblázatban közöljük. 13. táblázat Vegyület száma IC50 pmól Vegyület száma IC50 pmól 56. 51 68. 4,0 60. 11 73. 44 62. 20 76. 147 63. 1,3 77. 5,4 64. 9,0 86. 55 Néhány vegyület (így a 63., 73. és 112.sz. vegyület) intraart ériás adagolás esetén a 0,01-1 mg/kg-os dózistartományban csökkentette az érellenállást. Egy további kísérletsorozatban a vizsgálandó vegyületeket a bal femorális vénába adtuk be, és a jobb femorális artéria nyomását és a szívmunkát regisztráltuk. A mért értékekből a teljes perifériás érellenállást (TPR) a TPR = átlagos artériás nyomás szívmunka b) A vegyületek emberi vérlemezkék aggregációjára kifejtett hatást in vitro körülmények között 55 vizsgáltuk, aggregációkeltő anyagként adenozin-difoszfátot (ADP) vagy kollagént használtunk. A vizsgálandó vegyületet fiziológiás sóoldattal vagy dimetilformamiddal készített oldat formájában, 10*4 mól mennyiségben, 37 °Con adtuk a vérle- 60 mezkékben dús plazmához. 3 perc elteltével a ■ plazmához ADP-t vagy kollagént adtunk, majd a kontrolihoz viszonyítva meghatároztuk az aggregé ció %-os gátlását. Az eredményeket a 14. táblázatban közöljük. E kísérletben csak azokat a 65 vegyületeket tekintettük hatásosnak, amelyek 21
