174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
19 174452 20 (- )-borkősavat adunk és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jégfürdő hőmérsékleten kristályosítjuk és szűrjük. A kristályokat kevés hideg etilacetáttal mossuk, szárítjuk és 500 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be és a felszabadított bázist kristályosodni hagyjuk. A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd metilénkloridban oldjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 21 g terméket kapunk, [a]D = —66° (c = 4% kloroformban). Az anyalúgokat (32,5 g) 325 ml jégecettel és 13 ml tömény kénsavval elegyítjük és egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. Ezután metilénkloriddal háromszor extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot /31,5 g, [a]D =0°, (c = 5% kloroformban)/ 500 ml etilacetátban oldjuk, 19 g (-)-bork ősavat adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szüljük, vízben oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 8 értékre állítjuk be és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10 g anyagot kapunk, [a]D = -67° (c = 8% kloroformban). A kristályokat /21 g, [a]D = -66°, 10 g Wd = —67°/ egyesítjük és éterrel elegyítjük. A kiváló kristályokat szüljük, 8,5 g [o]D = -20° (c = 2%, kloroformban) és az anyalúgokat bepároljuk. 21,5 g kristályos anyagot kapunk, [a]D = -90° (c = 5% kloroformban). A kristályokat éterrel elegyítjük, a kiváló kristályokat szűrjük, 3,6 g, [a]D = -40° (c = 5% kloroformban). Az anyalúgok bepárlásakor 17 g kristályos anyagot kapunk, [a]D = -101° (c = 7% kloroformban). Az anyalúgokból további háromszori kristályosítással 7,3 g tiszta 4-[4R-(5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-4-il]-piridint kapunk, [a]D=—151° (c = 7% kloroformban). Op.: 60-63 °C. 26. példa 104 g 4-[(4R)-2-(p-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-l-pirrolin-4-il]-piridint 1040 ml metanolban oldunk. Ezután 35 g platinaoxidot adunk hozzá és hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, meleg metanollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolos sósavval elegyítjük, a kristályokat szűrjük és éterrel többször mossuk. A terméket metanol-éter-elegyből kristályosítjuk, a kristályokat szűrjük, vákuumban szárítjuk. 103 g terméket kapunk, op.: 209-211 °C. A hidrokloridot vízben oldjuk, káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék 4-[(3 S,5S)-2,2-dimetil-5-(p-metoxi-fenil)-3-pirrolidinil]-piridin, [a]D = -65,8° (c = 1% kloroformban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 148 g racém 4-[2-(p-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-l-pirrolin-4-il]-piridint 280 ml acetonitril és 450 ml etilacetát elegyében oldunk. 150 g (+)-kámforszulfonsavat adunk és gőzfürdőn az anyag teljes oldódásáig melegítjük. Az elegyet jégfürdőn kezdődő kristályosodásig hűtjük és 2,5 órán át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szüljük és etilacetáttal mossuk. A kristályokat vízben felvesszük, az oldatot szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk (pH = 9) majd kristályosodni hagyjuk. A terméket szüljük, vízzel mossuk és kristályokat metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 21,2 g kristályos anyagot kapunk, [a]D = —152* (c = 5% kloroformban). A kapott termék a 4-[(4R)-2-(p-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-l-pirrolin-4-il]-piridin. Az enantiomerek szétválasztásánál kapott anyalúgokat vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet kristályosodni hagyjuk, szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 119 g kristályos anyagot kapunk, melyet 1190 ml 6%-os etanolos káliumhidroxid-oldatban egy éjjelen át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett főzünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 liter vízzel elegyítjük és kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, 1 liter metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 117 g terméket kapunk, [a]D = 0° (c = 4%, kloroformban). A kapott racemátot (117 g) a rezolváláshoz ismét felhasználhatjuk. 27. példa 27,8 g 4-[(R)-5,5-dímetil-2-(2,4-xilil)-l-pirrolin-4- -il]-piridint 278 ml metanolban oldunk. 10 g aktívszenet és 10 g platinaoxidot adunk hozzá és hidrogénezzük. Az elméleti hidrogén-mennyiség felvétele után szűrjük, a szűrőn levő anyagot forró metanolban oldjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 27 g terméket kapunk, melyet éteres sósavval elegyítünk. A kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és metanol-éter-elegyből kristályosítjuk. 24 g dihidrokloridot kapunk, op.: 210-214 °C. A terméket vízben oldjuk, káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott amorf anyag forgatóképessége [a]D = -77,8U (c = 1% kloroformban). A termék a 4-[(3R,5S)-2,2-dimetil-5-(2,4-xilil)-3-pirrolidinil]-piridin. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 16,7 g racém 4-[5,5-dimetil-2-(2,4-xilil)-l-pirrolin-4-il]-piridint és 9 g (—)-borkősavat 167 ml metanolban visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük és 2 órán át kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és vízben oldjuk. Az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, 3x100 ml metilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
