174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
21 174452 22 kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,8 g terméket kapunk, [a]D = -127° (c = 4% kloroformban). A fenti terméket és 2,6 g (—)-borkősavat 48 ml etanolban visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és 2 órán át kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat vízben oldjuk és az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet 3 x 25 ml metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,5 g 4-[(R)-5,5-dimetil-2-(2,4-xilil)-l-pirrolin-4- -il]-pirídint kapunk, [a]D = -172° (c = 7%, kloroformban). Op.: 50—51 °C. A termék hidrokloridját etanolos sósavval készítjük el. Op.: 235—239 (metanol-éter-elegyből). [a]D = -156° (c=l% vízben). Az enantiomer szétválasztásánál kapott anyalúgot vízben oldjuk, nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14 g terméket kapunk, melyet 140 ml jégecet és 5 ml tömény kénsav elegyében egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet 3 x 150 ml metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14 g racemátot kapunk, [a]D =0° (c = 8% kloroformban). A terméket a rezolváláshoz ismét visszavezethetjük. 28. példa 20 g racém 4-(cisz-2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridint hűtés közben (5—10 °C) tömény salétromsavban oldunk és 50 ml hűtött tömény kénsavval lassan elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át 10—15 °C-on keverjük, majd jégre öntjük. Az elegy pH-ját 3 n nátriumhidroxid-oldattal hűtés közben 8-9-re állítjuk be, majd metilénkloriddal kimerítően extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vízsugárvákuumban szárazrapároljuk. 21 g keveréket kapunk, mely p- m-nitro-fenil-helyettesített pirrolidinekből áll. A kapott keveréket 400 ml meleg etanolban oldjuk. 25 ml tömény sósav és kevés éter hozzáadása után 14 g termék kristályosodik ki, mely az m-nitro-fenil- és p-nitro-ferúl-származék dihidrokloridjának 8 :2 arányú keverékéből áll. (Az anyalúg további feldolgozását az alábbiakban ismertetjük.) A fenti 14 g termékből etanolos frakcionált kristályosítással 7 g 4-[cisz-2,2-dimetil-5-(m-nitro-fenil)-3-pirrolidinil]-piridin-dihidrokloridot (racemát) kapunk, op.: 229-232 °C (bomlás). Az első kristályosításnál kapott anyalúgot vízsugárvákuumban szárazrapároljuk és 2-propanoiban felvesszük. Éter hozzáadásakor 6 g 4-[cisz-2,2-dimetil-5-(p-nitro-fenil)-3-pirrolidinilj-piridin-dihidroklorid (racemát) kristályosodik ki, op.: 195-205 °C (bomlás). 29. példa 36 g 4-[cisz-2,2-dimetil-5-(4-metoxi-fenil)-3-pirrolidinilj-piridint (racemát) hűtés (5-10 °C) közben 60 ml tömény salétromsavban oldunk, és lassan 60 ml hűtött tömény kénsavval elegyítünk. A reakcióelegyet további 1 órán át 10—15 °C-on keverjük és jégre öntjük. A pH-t 3 n nátriumhidroxid-oldattal hűtés közben 8-9-re állítjuk be és éterrel kimerítően extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vízsugárvákuumban szárazrapároljuk. A maradékot meleg metanolban felvesszük. 45 ml tömény sósav és kevés éter hozzáadásakor 15 g 4-[cisz-5-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-2,2-dimetil-3-pirrolidinil]-piridin-dihidroklorid kristályosodik ki, mely metanolos átkristályosítás után 233 °C-on olvad. 30. példa 140,2 g 4-[2-(p-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-l-pirrolin-4-il]-piridint 1,5 liter metanolban oldunk és metanolban hidrogénezett platinaoxid katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 9750 ml hidrogén felvétele után 30 ml jégecetet adunk hozzá. A hidrogénezést összesen 1,3 liter hidrogén felvételéig továbbhidrogénezzük, majd ismét 30 ml jégecetet adunk hozzá, szűrjük és a szűrletet 50 °C-on/100 Hgmm bepároljuk. A maradékot 500 ml vízben oldjuk és 5 x 100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázisokat elöntjük. A vizes oldatot 250 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 x 250 ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat 500 ml vízzel mossuk, majd 340 ml 3 n sósavval kirázzuk. A vizes réteget 300 ml metilénkloriddal kirázzuk és a kristályosodás megindulásáig vákuumban bepároljuk. (Mintegy 250 g kristály/folyadék elegy). Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és melegítés közben feloldjuk. Kezdődő zavarosodásig 350 ml acetont adunk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. A kiváló terméket szüljük és 2 :1 arányú jéghideg aceton-víz-eleggyel mossuk. A kristályos anyagot 150 ml forró vízben oldjuk és 350 ml aceton hozzáadása után hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és 5 órán át 60 °C-on/12 Hgmm szárítjuk. 150 g 4-[5-(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3-pirrolidinil]-piridin-dihidroklorid-trihidrátot kapunk. 31. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 4-(2,2-dimetiI-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin-dihidroklorid 130,0 mg Mannit 100,0 mg Kukoricakeményítő 145,0 mg Polivinilpirrolidon 15,0 mg Talkum 9,0 mg Magnéziumsztearát 1 >0 mg 400,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
