174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
17 i/445Z 18 cinkport adunk hozzá és egy éjjelen át reagálni hagyjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot híg ecetsawal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot híg ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 14,3 g maradékot kapunk, melyet 70 ml ecetsavanhidrid és 35 ml piridin elegyével elegyítünk. A kiváló kristályokat 1 óra múlva szűrjük és etilacetáttal mossuk. 9,6 g 4 ’ -[5,5-dimetiM-(4-piridil)-l-pirrolin-2-il]-acetanilidet kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 7,5 g, op.: 227—228 °C. 5,8 g 4’-[5,5-dimetiI-4-(4-piridil)-l-pirrolin-2-il]-acetanilidet 5,8 g káliumhidroxidnak 58 ml etanollal képezett oldatával elegyítünk és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, a kapott kristályokat szűrjük és vízzel alaposan mossuk. A szárított terméket metanol-éter-elegyből kristályosítjuk. 2,5 g 4-[2-(p-amino-f enil)-5,5 -dimetil-1 -pirrolin-4-il]-piridint kapunk. Op.: 175—178 °C. A termék hidrokloridja metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 290—300 °C-on olvad. 22. példa 3,1 g 4’-[5,5-dimetil-4-(4-piridil)-l-pirrolin-2-il]-acetanilidet 100 ml jégecetben keverés közben 50 °C-ra melegítünk. 3,1 g cinkport adunk hozzá és további 1 órán át reagálni hagyjuk. Ekkor további 3,1 g cinkport adunk hozzá és ezen a hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel alaposan mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel elegyítjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éteres sósavval elegyítjük és etanol-aceton-elegyből átkristályosítjuk. 2,1 g transz 4’-[5,5-dimetil-4-(4-piridil)-2-pirrolidinil]-acetanilid-hidrokloridot kapunk. Op.: 248-249 °C (bomlás). 0,18 g 4!-[transz-5,5-dimetil-4-(4-piridil)?2-pirrolidinilj-acetanilidet 0,18 g káliumhidroxidnak 1,8 ml etanollal képezett oldatával elegyítünk és 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (0,15 g) éteres sósavval elegyítjük és etanol-éter-elegyből kristályosítjuk. 0,1 g 4-[transz-5-(p-amino- f e n il)-2,2-dimetil-3-pirrolidinil]-piridin-trihidrokloridot kapunk. Op.: 240—242°C. 23. példa 2,83 g racém 4-[cisz-5-(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3-pirrolidinil]-piridint és 2,50 g (+)-kámfor-10/J-szulfonsav-monohidrátot 80 ml benzol és 10 ml aceton elegyében néhány percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A forrásban levő elegyhez az összes szilárd anyag oldódásáig metanolt csepegtetünk. Szobahőmérsékleten 16 óra alatt színtelen hosszú tűk alakjában a balraforgató bázis sója kristályosodik ki. A terméket szűrjük, a szűrőn benzollal mossuk. A kristályos anyagot nátriumhidroxiddal megbontjuk és a szabad bázist éteres extrakcióval elválasztjuk. Az éteres fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajat az oldószer nyomaitól magasvákuumban szobahőmérsékleten megszabadítjuk. A bázis forgatóképessége [a]D = -64,7° (kloroformban). Az olajos terméket etanolos sósavban felvesszük. Az oldatból kevés éter hozzáadásakor 2,4 g 4-[(3R,5S)-5-(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3-pirrolidinil]-piridin-dihidroklorid kristályosodik ki. Op.: 236 °C. 24. példa 7 g racém 4-[cisz-2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridint és 7 g (+)-kámfor-1 Qß-szulfonsav-monohidrátot 70 ml frissen desztillált acetonitrilben forrásponton oldunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5,6 g fehér tűkristályt kapunk, melyből a bázist nátriumhidroxiddal felszabadítjuk. Ezután éterrel kirázzuk, az éteres fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 2,8 g színtelen olaj marad vissza, [a]D = —72,7 (kloroformban), melyet 30 ml forrásban levő n-hexánban oldunk. Az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1,8 g színtelen kristályos anyag válik ki, [a]D = 74 (kloroformban). A terméket etanolos sósavban felvesszük és éterrel elegyítjük. 2,0 g kristályos 4-[(3R,5S)-2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 244 °C. 25. példa 1,25 g 4-[(4R)-5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-4-il)-piridint 12,5 ml metanolban oldunk. 0,38 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután további 0,38 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és újabb 1 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk és szűrjük. 0,6 g kristályos anyagot [a]5g9 = -26° (c = 3%, kloroformban) és 0,7 g anyalúgot kapunk, [a]D = -74° (c = 1% kloroformban). Az anyalúgokat hexánból kristályosítjuk, ekkor 0,65 g kristályos anyagot kapunk, [a]5 89 =-78° (c = 3% kloroformban), op.: 78-80 °C. A kapott termék a 4-[(3R,5S)-2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil]-piridin. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 57,5 g racém 4-(5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-4- -il)-piridin és 920 ml etilacetát oldatához 34,5 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
