174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
15 174452 16 port adunk. A cinket 13 óra múlva elválasztjuk és a hangyasavat vákuumban messzemenően ledesztilláljuk. A maradék pH-ját nátriumkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. Az éteres extrakcióval 2 g kiindulási anyagot nyerünk vissza. Ezután nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH =13-14), majd ismét éterrel extraháljuk. Az éteres fázis bepárlása után kapott pirrolidin (14,6 g) a cisz- és transz-izomer 1 :4 arányú keverékéből áll. A terméket metanolban felvesszük és 10 ml tömény sósavval elegyítjük. Aceton hozzáadása után előbb 2 g 1 :4 arányú cisz-transz izomerkeverék, majd az anyalúgból 5,25 g 1 :10 arnyú cisz-transz izomer-keverék kristályosodik ki. Az utóbbi terméket metanolból még egyszer átkristályosítjuk. 4,2 g, 98% transz-izomert tartalmazó anyagot azaz 4-[transz-5-(p-metoxi-f e n i 1 ) - 2,2-dimetil-3-pirrolidinil]-piridin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 227-229 °C. A kiindulási anyagot a 10. példa szerint állítjuk elő. 18. példa 9.5 g 2-(5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-4-il)-piridin és 50 ml vízmentes etanol oldatához 1,5 g nátriumbórhidridet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk, a maradékot vízben felvesszük és metilénkloriddal extraháljuk. A szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk, a visszamaradó sárga olajat etanolos sósavban oldjuk. Éter hozzáadása után egy éjjelen át állni hagyjuk. 8,3 g kristályos 2 - ( c i sz-2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 232—235 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 9.5 g 2,2-dimetil-3-fenil-2H-azirint és 12 g frissen desztillált 4-vinil-piridint 2 liter benzolban az 5. példában megadott körülmények között 7 órán át besugárzunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml n-pentánban felvesszük és aktívszénnel színtelenítjük. Az elegyet -18 °C-on 48 órán át kristályosodni hagyjuk. 12,5 g nyerstermék kristályosodik ki, melyet n-pentán és kevés benzol elegyéből átkristályosítunk. 10,3 g 2-(5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-4-il)-piridint kapunk. Op.: 101-102 °C. 19. példa 7,5 g 4-[5,5-dimetil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-pirrolin-4-il]-piridin és 75 ml metanol oldatához keverés közben 1,6 g nátriumbórhidridet adunk. IJjabb 2 óra múlva további 1,6 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és további 2 órán át reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist kevés vízzel mossuk, nátnumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk*. A maradékot 10-szeres mennyiségű kovasavgélen benzol, éter, alacsony forráspontú petroléter, diklórmetán, metanol és etilacetát 1 :1 :1 :1 :2 :2 arányú elegyével kromatografáljuk és etilacetát-izopropiléter-elegyből kristályosítjuk. 4 g 4-[cisz-2,2-dimet il -5 -( 3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-pirrolidinil]-piridint kapunk. Op.: 96-97 °C. A termék oxalátja metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 210-212 °C-on olvad. 20. példa 5,1 g 4-[transz-2,2-dimetil-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-pirrolidinil]-piridin és 50 ml metilénklorid oldatához 30 ml nátriumhipokloritot (klórtartalom 10%) adunk. A reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 50 °C-on melegítjük. Újabb 10 ml nátriumhipokloritot adunk hozzá és 2 órán át reagálni hagyjuk. Újabb 10 ml nátriumhipoklorit hozzáadása és 2 órás reagáltatás után a reakcióelegyet vízzel elegyítjük, metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,2 g nyers 4-[transz-l-klór-2,2-dimetil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3- -pirrolidinilj-piridint kapunk. 9,8 g 4-[transz-l-klór-2,2-dimetil-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-pirrolidinil]-piridint 52 ml nátriummetilát-oldattal (10 g nátrium pro 100 ml metanol) elegyítünk és 3 órán át 50 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát-izopropiléter-elegyből kristályosítjuk. 6,7 g 4-[5,5-dimetil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-pirrolin-4-il]-piridint kapunk, op.: 143-144 °C. Ezt a vegyületet a 19. példában leírt módon nátriumbórhidriddel a megfelelő cisz-pirrolidinil-vegyületté redukáljuk. A jelen példában tehát a transz-pirrolidinnek pirrolinon keresztül a megfelelő cisz-pirrólidinné történő izomerizálását mutatjuk be. 21. példa 1,85 g 4-[2-(p-amino-fenil)5,5-dimetil-1 -pirrolin--4-il]-piridin és 18,5 ml metanol oldatához 0,55 g nátriumbórhidridet adunk és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. További 0,55 g nátriumbórhidrid hozzáadása után egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (1,6 g) kovasavgélen 60 :10 : 2 :1 arányú kloroform-metanol-etilacetát-ammóniumhidroxid-eleggyel kromatografáljuk. A kapott termék éteres kristályosítása után 0,6 g 4-[cisz-5-(p-amino-fenil)-2,2-dimetil-3-piiTolidinil]-piridint kapunk, op.: 119-120 °C. A termék trihidrokloridja metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 223—226 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 18,0 g 4-metil-4,4’-dinitro-3-(4-piridil)-valerofenon és 500 nú jégecet oldatához keverés közben 18 g dnkport adunk. Újabb óra múlva további 18 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
