174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
23 174452 24 A hatóanyagot a mannittal és a kukoricakemélyítő egy részével összekeverjük és szitáljuk. A kapott porkeveréket a megfelelő oldószerben oldott polivinil-pirrolidonnal szokásos módon granuláljuk és szárítjuk. A többi komponenst hozzákeveijük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük. 32. példa Injekciós oldatot a következőképpen állítunk elő: 129 g 4-(2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin-dihidrokloridot 1 liter injekciós célokra alkalmas vízben oldunk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában szálmentesre szüljük és ugyancsak nitrogén-atmoszférában 1 ml-es ampullákba töltjük. A lezárt ampullákat autoklávban 120 °C-on 20 percen át sterilezzük. 33. példa Izoozmotikus (izokrioszkop) oldatot (fagyáspontcsökkenés t = — 0,156°C) a következőképpen állítunk elő: 32,25 g 4-(2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin-dihidrokloridot és 1,768 g nátriumkloridot 1 liter vízben oldunk (pH = 2,8—3,1). Az oldatot nitrogén-atmoszférában szálmentesre szűrjük és ugyancsak nitrogén-atmoszférában 1 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk és autoklávban 120°C-on 20 percen át sterilezzük. 34. példa 3,4 g 4-[transz-5-etil-2-(p-metoxi-fenil)-l-pirrolin-4-il]-piridin és 40 ml vízmentes etanol oldatához 2 g nátriumbórhidridet adunk és nitrogén-atmoszférában 14 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük és nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. Ezután éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 4-[20-etil-5a-(p-metoxi-fenil)-3a-pirrolidinil]-piridin etanol és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 231 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 4-[transz-5- -etil-2-(p-metoxi-fenil)-l-pirrolin-4-il]-piridint a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g 4-nitro-3-(p-metoxi-fenil)-kaprofenont 200 ml etanol és 120 ml hangyasav elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 6 óra alatt részletekben 26 g cinkport adunk és a reakcióhőmérsékletet 35 °C-on tartjuk. A cinkiszapot leszűrjük és a szürletet vákuumban erősen bepároljuk. A maradékot 300 ml vízben felvesszük, híg sósavval pH = 1 értékre beállítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A pH-t 3 n nátriumhidroxid-oldattal 2-re állítjuk be és ismét metilénkloriddal extraháljuk egészen pH 5 érték eléréséig. A pH = 3—5 értéknek megfelelő oldatok extrakciójánál kapott szerves fázisokat egyesítjük, előbb híg nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kevés acetonban felvesszük, —18 °C-on a transz-4- - [ 2 ’ -(p-metoxi-fenil)-5 ’-etil-1 ’-pirrolin-4’-il]-piridin-1 ’-oxid kristályosán kiválik. A terméket leszűrjük. A szűrletet a pH = 6—9 értéknél kapott olaj metilénkloridos extraktumaival egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 194 °C-on/0,005 kgmm frakcionáljuk. A desztillációnál olajos 4-[transz-5-etil-2-(p-metoxi-fenil)-l-pirrolin-4-il]-piridint kapunk, melyet ciklohexánban felveszünk. Az oldatból kikristályosodó termék 81 °C-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése piridil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy benzil-csoport, R4 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, nitro- és/vagy amino-csoporttal helyettesített fenil-csoport), és savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R4 jelentése a fenti, de az R4 fenil-csoporton adott esetben jelenlevő amino-csoport védve van) vagy egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R1, R , R4 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy N-oxidját redukáljuk, egy ily módon kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, R4 jelentése az előző, de az R4 helyettesítője nitro-csoporttól eltérő - kívánt esetben alkilezünk vagy benzilezünk, az adott esetben jelenlevő védett amino-csoportokon levő védő-csoportot lehasítjuk, kívánt esetben az R4 helyén levő fenil-csoportot nitrátjuk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítunk, kívánt esetben egy kapott cisz- és transz-izomer keveréket az egyes izomerekre szétválasztunk, kívánt esetben egy nem-kívánt izomert — előnyösen klórozással, majd hidrogénkloridlehasítással — egy (III) általános képletű vegyületen keresztül izomerizálunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk. (Elsőbbség: 1975. december 18.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R4 helyén egy vagy több halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- és/vagy amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott) és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket, (III) általános képletű vegyületeket vagy N-oxidjaikat alkalmazunk, melyekben R4 jelenfése a jelen igénypont tárgyi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
