174433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes-hatású tiazolinil-benzimidazol származékok előállítására
3 174433 4 1 3 szénatomos alkil* vagy fenil-csoport, ha Z jelentése oxigénatom és m jelentése csak akkor 0, ha R| jelentése egy. az 1-es helyzetben 1-3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 5-tetrazolil-csoport . E vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy egy II általános képletű vegyületet - ahol Z‘jelentése oxigénatom, és R, és m a tárgyi körben megadott jelentésűek - valamilyen bázissal és egy IV általános képletű (halogén-etil)-izotiocianáttal reagáltatunk — ahol Xjelentése klór- vagy brómatom - egy így kapott V általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen Z jelentésének megfelelően szubsztituált aminnal vagy tioszemikarbaziddal reagáltatunk az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése a tárgyi körben megadott, de más. mint oxigénatom vagy 1-4 szénatomos aciloxi-imino-csoport. R,, és m jelentése a fenti. majd kívánt esetben egy kapott olyan I általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése hidroxí-imino-csoport. R, és m jelentése az előbbi -, alkilezünk olyan I általános képletű vegyület előállítására — ahol Z jelentése 1 4 szénatomos alkoxi-imino-csoport. R, és m jelentése az előbbi vagy acilezünk olyan I általános képletű vegyületek előállítására - ahol Z jelentése 1 -4 szénatomos aciloxi-imino-csoport. Rí és m jelentése az előbbi. A jelen találmány tárgya eljárás tiazolinil-benzimidazolszármazékok előállítására, és alkalmazásuk emlősökben bizonyos vírusok, nevezetesen rhinovírus, poliovirus. Coxsackievirus, echovírus, Mengo-vírus és influenzavírus fejlődésének gátlására. A találmány szerinti vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állítjuk elő úgy. hogy egy II általános képletű tautomer benzimidazol-vegyület III általános képletű sóját egy IV általános képletű (halogén-etil)-izotiocianáttal reagáltatjuk. ahol R,, Z' és m az előbb megadott jelentésűek, és X jelentése klór- vagy brómatom. így egy V általános képletű vegyületet kapunk (olyan I általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése oxigénatom). A „tautomer benzimidazol” kifejezés olyan II általános képletű benzimidazol-reagensre vonatkozik. amely valamelyik nitrogénatomján egy hidrogénatommal szubsztituált. A nitrogénen szubx tituálatlan és a benzol-részen 5-helyzetben Z II Rí - Cm-csoporttal szubsztituált benzimidazol-reagensnek van egy olyan tautomer formája, amellyel egyensúlyban áll. ahol a szubsztituens a 6-helyzetben van. Az izomerkeveréket az illető helyzetek 5(6) számozásával jelezzük. Az ilyen tautomeria következményeként egy III általános képletű 5(6)-helyzetben szubsztituált benzimidazol-sónak egy IV általános képletű (halogén-etil)-izotiocianáttal végbemenő reakciója során 5- vagy 6-helyzetben szubsztituált V általános képletű tiazolinil-benzimidazolok izomerkeveréke keletkezik, amelyet itt 5(6)-helyzetben szubsztituált vegyületnek nevezünk. A következő definíciók a leírás során használt különböző kifejezésekre vonatkoznak. Az .,1-3 szénatomos alkil-csoport" kifejezés egytől három szénatomot tartalmazó, elágazó és el nem ágazó láncú alifás gyököket, például metil-, etil-, propil- és izopropil-csoportokat jelöl. Az „1-3 szénatomos alkii-csoport” kifejezés magába foglalja az „1-2 szénatomos alkil-csoport'’ kifejezést is. Az „1—4 szénatomos alkoxi-imino” kifejezés hidroxil-aminból levezethető és az oxigénatomon az 1- 4 szénatomos alkil-csoportok valamelyikével szubsztituált hidroxi-imino-csoportot jelent. Metoxi-amin-hidroklorid a kereskedelemben beszerezhető nyersanyag. Más hidroxil-aminszármazékok a következőképpen állíthatók elő: (a) aceton-oxim 1-4 szénatomos alkil-halogenidekkel végzett alkilezésével, majd ezt követő savas hidrolízissel, (b) N-hidroxi-ftálimid alkilezésével, majd ezt követő hidrazinolízissel vagy (c) benzhidroxámsav alkilezésével, majd ezt követő savas hidrolízissel. Az „1—4 szénatomos aciloxi-imino" kifejezés egytől négy szénatomot tartalmazó aciloxi-imino-csoportokra, például a formil-oxi-imino-, acetoxi-imino-, propionil-oxi-imino-. butiril-oxi-imino- és izobutiril-oxi-imino-csoportra vonatkozik. Az „1-4 szénatomos acil" kifejezés egytől négy szénatomot tartalmazó savgyököt, például formil-, acetil-. propionil- és butiril-csoportot jelent. A „tiazolinil” vagy ,,2-tiazolinir' kifejezés az I általános képlet 1-helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódó csoportra vonatkozik, és a 4.5-dihidro-tiazolból levezethető olyan gyököt jelent, amely a 2- helyzetben kapcsolódik. 0 II Az 1 általános képletben előforduló R! C- csoportra példa a formil- vagy a benzoil-csoport. Az V általános képletű vegyületek (olyan I általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom és Z jelentése oxigénatom) úgy állíthatók elő. hogy a megfelelően szubsztituált II általános képletű benzimidazol-reagenst először III általános képletű sóvá alakítjuk valamilyen bázis, például fém-hidridek (például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid). fém-amid (például nátrium-amid), alkálifém-alkoxidok (például nátrium-metoxid, kálium-etoxid vagy nátrium-butoxid) és hasonló bázisok segítségével. Az anionképzést különböző aprotikus oldószerekben, például aromás szénhidrogénekben (benzolban, toluolban vagy xilolban) vagy éterekben (dietil-éterben, dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban), 0 °C-tól 150 °C körüli hőmérséklettartományban, körülbelül egy órától huszonnégy óráig terjedő idő alatt hajtjuk végre. Csekély bázisfelesleg kívánatos, a benzimidazol-reagensnek a bázishoz viszonyított mólaránya 1 :1-től 1 :2-ig terjedhet. A III általános képletű benzimidazol-aniont egy IV általános képletű (halogén-etil)-izotiocianáttal reagáltatjuk, így in situ egy tiokarbamid-intermedier keletkezik, amely a kénatomon intramolekulárisan alkileződik, és az V általános képlettel ábrázolt 1-tiazolinil-benzimidazolszármazékot eredményezi. A II általános képletű benzimidazolszármazéknak a IV általános képletű (halogén-etil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
