174433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes-hatású tiazolinil-benzimidazol származékok előállítására
5 174433-izotiocianáthoz viszonyított aránya 1 :1-től 1 :5-ig terjedhet, és a reakcióidő egytől huszonnégy óráig változhat körülbelül 25 °C-tól körülbelül 150°C-ig terjedő hőmérsékleten. Az 1-tiazolinil-benzimidazolszármazékok kipreparálási módszerei és körülményei a 3 749 717 és 3 825 537 számú amerikai szabadalmi leírásokban közöltekhez hasonlók. A tiazolinil-benzimidazolszármazékokat a szokásos módszerekkel, például szűréssel és a szűrlet-kristályositás céljából végzett betöményítésévcl nyerjük ki. Hasonlóképp a reakcióelegy szárazra párolható, és a maradék az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából alkalmas oldószerrel, például acetonnal vagy metanollal kezelhető. A terméket tartalmazó oldatot a termék kikristályosítása céljából betöményítjük, vagy szárazra pároljuk, és a maradékot például metanolból átkristályosítjuk. A benzimidazolszármazékot szűréssel vagy centrifugálással nyerjük ki. A III általános képletű tautomer anionnak a (halogén-etil)-izotiocianáttal végbemenő reakciója általában a tiazolinil-benzimidazolszármazék 5(6)-izomereinek 1 :1 arányú keverékét eredményezi. Az 5(6)-izomerek frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan szétválaszthatok. Rendszerint a 6-izomer kristályosodik ki előbb a keverék oldatából. Az egyes izomerek - kivéve az 5(6)-helyzetben benzoil- vagy szubsztituált benzoil-csoporttal szubsztituált vegyületeket vagy származékaikat - egyértelműen azonosíthatók protonmágneses rezonanciaspektrumukkal a fenil-proton tartományban (7,0-8,3 ppm). Az oxo-benzimidazolok nitrogénszármazékait olyan I általános képlettel ábrázolhatjuk, ahol Z jelentése az eredeti karbonilcsoport szénatomjához kapcsolódó nitrogéntartalmú gyök. Ezeket a vegyületeket a megfelelő 1-tiazolinil-2-helyzetben szubsztituált-5(6)-oxo-benzimidazol hidroxil-aminnal, 1-4 szénatomos alkoxi-aminokkal, karboxi-metoxi-aminnal vagy tioszemikarbaziddal vagy sóikkal történő reagáltatásával állítjuk elő -a szokásos módszerekkel. Ha a karbonil- (oxo)-csoport lomhán reagál a karbonil-reagenssel, akkor savas körülmények között az oxo-vegyület protonálásával aktiválható. Protonálás után az illető szén-nitrogén kettőskötés képződése gyorsan végbemegy. Z II Az R( -C- csoportban levő nitrogéntartalmú gyököt aszerint a karbonil-reagens szerint nevezzük el, amelyből származik, az alábbiaknak megfelelően: Karbonil-reagens Z (gyök) Z (név) hidroxil-amin =N-OH hidroxi-iminometoxi-amin =n-och3 metoxi-iminoetoxi-anún =N-OC2Hs etoxi-imino-6 Táblázat folytatása Karbonil-reagens Z (gyök) Z (név) propoxi-amin =N-OC1H7 propoxi-imino-butoxi-amin =n-oc4h9 butoxi-iminotioszemikarbazid =NNHC(S)NH2 tiokarbamoil-hidrazonokarboxi-metoxi-amin =noch2co2h hidroxi-karbonilmetoxi-imino-Az olyan vegyületek. ahol Z jelentése- 1-4 szénatomos aciloxi-imino-csoport. egy I általános képletű vegyület, ahol Z jelentése hidroxi-imino-csoport (=N—OH), ecetsav-, propionsav- vagy vajsav-anhidriddel végzett reakciójával állíthatók elő. Ha a hidroxi-imino-csoportot tartalmazó vegyületet hangyasav és ecetsav vegyes anhidridjével reagáltatjuk, akkor a formil-oxi-imino-származék a termék, ahol Z jelentése =N-0—C(H)0 csoport. Ha egy I általános képletű hidroxi-imino-vegyületet egy ekvivalens 1 -4 szénatomos savanhidriddel reagáltatunk, akkor szelektív O-acilezés megy végbe, és olyan termékek keletkeznek, ahol Z jelentése 1 -4 szénatomos aciloxi-imino-csoport. Például, ha l-(2-tiazoli nil)-2-amino-5(6)-(a-hidroxi-imino-benz.il )-benzimidazolt egy ekvivalens ecetsavanhidriddel reagáltatunk, akkor a monoacil-származékot, az l-(2-tiazo- 1 i n i 1 ) - 2 - a m i n o - 5 ( 6 ) - ( a - ace toxi-i mi no-benzil )-benzimidazolt kapjuk. A legelőnyösebb vegyületek azok a nitrogénszármazékok, ahol Z jelentése hidroxi-imino- vagy 1—4 szénatomos aciloxi-imino-csoport. Az ilyen vegyületek 6-izomerjei előnyösebbek az 5-izomereknél. A szakterületen járatosak megfigyelték, hogy a szükséges kémiai műveletek a termék szintézisének tetszés szerinti fokozatában elvégezhetők. Például a benzimidazol-reakciópartner először kémiailag átalakítható a kívánt szubsztituensekkel rendelkező származékokká, és utána reagáltatható a megfelelő (halogén-etil)-izocianáttal a tiazolinil-benzimidazolszármazékká. Más módon viszont először előállíthatunk egy 1-tiazolinil-benzimidazolszármazékot, és ezt utána alakíthatjuk át a kívánt végtermékké. Mivel a tiazolinil-gyöknek a benzimidazol-reakciópartnerhez való kapcsolása bázissal végzett reakciót igényel, olyan benzimidazol-reakciópartnerek előnyösek, amelyek bázis behatására nem érzékeny szubsztituensekkel rendelkeznek. Például olyan vegyületeknél. ahol Z jelentése nitrogéntartalmú gyök, amely vegyületek bázissal szemben instabilak, előnyös, ha a nitrogéntartalmú gyököt a tiazolinil-csopoçt kiépítése után visszük be. A szükséges acil-benzimidazol-reakciópartnereket, amelyekben R, jelentése más, mint hidrogénatom, a megfelelő acil-o-fenilén-diaminszármazékokból állíthatjuk elő a benzimidazol-származékok előállítá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
