174431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nortrodin-karbazát-származékok előállítására
17 174431 18 hidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel semleges kémhatásúra mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, körülbelül térfogatának a felére pároljuk be, és egy éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, 150ml izopropanolból átkristályosítjuk. 11.2 g (64,5%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 197-200 aC. Analízis a C17H2iN30s Összegképlet alapján: számított: C = 59,00%, H = 6,05%, N = 12,05%, talált: C = 58,56%, H = 6,66%, N =11,62%. 21. példa 8-(Etoxi-karbonil)-3-a-(2’-etilidén-hidrazino-karbonil-oxi)-nortropán 10,5 g (0,0367 mól) 8-(etoxi-karbonil)-3-a-(hidrazino-karbonil-oxi)-nortropán-hidroklorídot 20 ml vízben oldunk. 4,3 g (0,051 mól) nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával a bázist felszabadítjuk, háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, a visszamaradó olajhoz 20 ml etilalkoholt és 2,1 g (0,05 mól) acetaldehidet adunk, vizes hűtés és keverés közben. (A reakció enyhén exoterm.) A termék néhány perc múlva kristályosodik. A szuszpenziót egy éjszakán át 20°C-on állni hagyjuk, szüljük, benzinnel mossuk. 8.2 g (81%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 152-156 °C. Analízis a C13H21N3O4 összegképlet alapján: 23. példa 8-(Fenoxi-karbonil)-3-a-[2’-(etoxi-karbonil)-hidrazino-karbonil-oxi]-nortropán 5 12,21 g (0,04 mól) 8-(fenoxi-karbonil)-3-o-(hidrazino-karbonil-oxi)-nortropánt 15 ml ecetsavban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és vizes hűtés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 4,3 g tű (0,04 mól) klór-hangyasav-etilésztert. (A reakció enyhén exoterm.) A homogén, tiszta oldatot 4 órán át 20°C-on keverjük, majd 20 perc alatt 50 ml jeges vizet csepegtetünk hozzá. További 4 órán át jeges vizes fürdőn keverjük, a kivált IS kristályokat szűrjük, jeges vízzel mossuk, szárítjuk. Benzolból átkristályosítva 10,8 g (71,5%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 94—96 °C. Analízis a C18H23N306 összegképlet alapján: 20 számított: C = 57,28%, H = 6,14%, N =11,13%, talált: C =56,20%, H =6,65%, N= 11,04%. 25 24. példa Injekciós oldat készítése 30 .5 g 8-(fenoxi-karbonil)-3-ct-(hidrazino-karbonil-oxi)-nortropán-hidrokloridot 100 ml desztillált vízben oldunk steril körülmények között, és az oldatot 1 ml-es ampullákba töltjük, végül az ampullákat leforrasztjuk. Az 5%-os injekciós oldatot parenterá- 35 lisan adjuk be. számított: C =55,11%, H=7,47%, N = 14,83%, talált: C = 55,05%, H = 7,64%, N = 14,87%. 40 22. példa 8-(Fenoxi-karbonil)-3-a-(2’-acetil-hidrazino- 45 -karbonil-oxi)-nortropán 12,21 g (0,04 mól) 8-(fenoxi-karbonil)-3-a-(hidrazino-karbonil-oxi)-nortropánt keverés közben 15 ml ecetsavban szuszpendálunk. A szuszpenzió- 50 hoz 5 perc alatt hozzáadunk 4,08 g (0,04 mól) ecetsavhidridet, ekkor az elegy 40 °C-ra melegszik, és homogén oldattá válik. Az oldatot 3 órán át keverjük 20°C-on, majd 70 ml jeges vizet csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, s 4 órán át keverjük 55 jeges fürdőn. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel, majd vizes izopropanollal mossuk, szárítjuk. Izopropanolból átkristályosítva 11,5 g (83,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 195-197 °C. Analízis a C17H21N3O5 összegképlet alapján: 60 számított: C =59,00%, H =6,05%, N = 12,05%, talált: C = 57,50%, H = 5,75%, N =11,9%. 65 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű nortropin-karbazát-származékok és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savaddíciós sóik előállítására, ahol Rí , jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, fenil- vagy halogén-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoil-csoport, fenoxi-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxi-csoport 1—4 szénatomos, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkanoil-csoport, vagy R2 és R3 együttesen a nitrogénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódó 2—5 szénatomos alkilidén-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Rt jelentése a fenti, GLjelentése halogénatom, vagy fenoxi-csoport, egy (III) általános képletű hidrazin-vegyülettel, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy 9
