174396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-Ó-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására
174396 14 13 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-l ,4,9(11),20- -tetraén-3-on, I7a-hidroxi-20-metoxi-6a-metil-pregna-4,9(1 l),20-trién-3-on, I7a-hidroxi-20-metoxi-6a-metil-pregna-1,4,9(1 l),20-tetraén-3-on és 17a-hidroxi-20-metOxi-16a-metil-pregna- 4,9( 11 ),20-trién-3-on. C) példa 170-karboxi-17a-hidroxi-16/3-metil-androszt- 4,9(1 l)-dién-3-on előállítása 71,8 g 17a,21-dihidroxi-160-metil-pregna4,9(11)-dién-3,20-dion (a 3 725 392 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 13. példája termékének hidrolízisével kapott termék), 1600 ml metanol, 320 ml ecetsav, 320 ml aceton és 80 ml víz keverékéhez állandó keverés közben 20-25 °C-on nitrogénatmoszférában 54,0 g nátriumjodidot adunk. 16 óra múlva a reakcióelegyhez 1,5 óra alatt 3 liter vizet adunk. A kapott kristályokat levegőn szárítjuk. D) példa 16ß-metil-androszt4,9(ll)-dién-3,17-dion előállítása A C) példa szerint előállított terméket 750 ml acetonnal feliszapoljuk, majd 1,5 óra alatt 20-25 °C-on nitrogénatmoszférában 65 ml Jones-reagenst adunk hozzá. 200 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet 3 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat 3 n vizes sósav-oldattal, 3%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátos fázist szénnel kezeljük, majd bepároljuk. A kapott kristályokat szűrjük és hideg etilacetáttal mossuk. E) példa 3-etoxi-160-metil-androszt-3,5,9( 1 l)-trién-17-on előállítása 11.5 g, a D) példa szerint előállított termék és 30 ml etanol elegyéhez 20—25 °C-on nitrogénatmoszférában 11,4 ml trietil-ortoformiátot és 88 mg piridin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyhez 24 óra múlva további 6 ml és 88 óra múlva további 1 ml trietil-ortoformiátot adunk. A reakciót 90 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet trietilaminnal lehűtjük. A terméket vízzel kicsapjuk, majd trietílamint tartalmazó etanolból átkristályosítjuk. A tennék NMR-spektrum adatai: (CDC13) 0,83, 1,15, 1,21, 1,30, 1,41, 1,65, 1,74, 1,80, 1,90, 5,12, 5,2, 5,3 és 5,8 ppm. F) példa 17a-etinil-170-hidroxi-160-metil-androszt-4,9(1 l)-dién-3-on előállítása 37.05 mmól me til-magnézium-bromidot tartat* mazó vízmentes tetrahidrofurán-oldaton 18 órán keresztül acetilént buborékoltatunk át. Az oldathoz 100 mg lítium-perklorátot adunk, majd 1,5 g E) lépés szerinti terméket csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 20 25 °C-on nitrogén- 5 atmoszférában keverjük, majd 6 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, és további 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A kapott olajat metilén-kloriddal extraháljuk, majd az ext- 10 raktumot vízzel többször mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot ledesztilláljuk, és a terméket etilacetátból kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, majd hideg etilacetáttal mossuk. A termék olvadáspontja 15 223,5-229,5 °C. A termék NMR-spektrum adatai: (CDC13) 0,84, 1,06, 1,14, 1,34, 2,58, 5,5 és 5,72 ppm, tömegspektrum adatai: 324 m/e. 27. példa 25 160-metil-21-fenilszulfmil-pregna- 4,9( 11 ), 17( 20), 20-te t raén - 3-on előállítása 800 mg F) példa szerinti termék, 22 ml metilén- 30 klorid és 1,46 ml trietilamin homogén oldatához keverés közben -10°C-on nitrogénatmoszférában 4 óra alatt 7,88 mmól fenil-szulfenii-klorid metilénkloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd 3 ml metanolt és 4,6 ml 35 vizet csepegtetünk hozzá. A vizes és metilénkloridos fázist elválasztjuk, majd a metilénkloridos fázist 1 n vizes sósav-oldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk. A metilénkloridos fázist vízmentes nátrium- 40 szulfát felett szárítjuk, majd a terméket oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. A termék NMR-spektrum adatai: (CDC13) 1,0, 1,23, 1,33, 5,53, 5,73, 6,13, 6,17, 7,50 és 45 7,6 ppm, tömegspektrum adatai: 432 mje. 50 28. példa 20-metoxi-16ß-metil-21 -fenilszulfmil-pregna- 4,9( 11),17( 20)-trién-3-on előállítása 55 415 mg, a 27. példa szerint előállított termék és 5 ml dimetilformamid keverékéhez 15 °C-on nitrogénatmoszférában keverés közben 0,241 ml 25%-os nátrium-metoxid metanolos oldatát adjuk. 2 óra 60 múlva a cisz- és transz-izomert kromatográfiásan elkülönítjük. A cisz-izomer NMR-spektrum sávjai: (CDCI3) 0,30, 1,15, 1,27, 3,52, 4,7, 5,4, 5,79 és 7,6 ppm, a transz-izomer NMR-spektrum sávjai: (CDClj) 0,85, 0,87, 1,33, 3,52, 4,1, 5,5 5.73 és 65 7,5 ppm. 7
