174396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-Ó-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására
15 174396 16 29. példa 17a-hidroxi-20-metoxi-16/3-metil-pregna-4,9( 1 l),20-trién-3-on előállítása 51 mg 2,6-lutidin, 120 mg ecetsav (végső pH = 9) és 166 mg trimetilfoszfit keverékét 136 órán keresztül 30 °C-on a 28. példa szerint előállított izomer keverékkel reagáltatjuk. A reakcióelegyhez 10 ml 10%-os nátriumlüdrogén-karbonát-oldatot adunk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist többször vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A terméket oszlopkromatográfiásan izoláljuk. A termék NMR-spektrum adatai: (CDC13) 0,80, 1,10, 1,17, 1,37, 3,53, 4,13, 4,17, 5,49, 5,57, 5,73 ppm, tömegspektrum értéke: 356 m/e. 30. példa 1l/3-hidroxi-6a-metil-21-fenilszulfinil-pregna-1,4,17( 20): 20-tetraén-3-on előállítása A 12. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 6,88 g 17a-etinil-l 10,l7ß-dihidroxi-6a-metil- androszt-1,4- -dién-3-ont alkalmazunk. Az 1 mólekvivalens fenüszulfenilkloriddal való reakciót -6 °C-on végezzük. A termék olvadáspontja: 182-186 °C. A termék NMR-spektrum sayjai: (CDC13) 1,17, 1,3, 1,47, 4,39, 6,00, 6,10, 6,22, 7,28 és 7,5 ppm, tömegspektrum adatai: 448, 430, 417, 323 és 305 m/e. 31. példa 1 l/3-hidroxi-20-metoxi-6a-metü-21-fenilszul finil-pregna-1,4,17( 20)-trién-3-on előállítása 3,98 g a 30. példa szerint előállított terméket 20-25 °C-on 43 órán keresztül 1,4 ml nátrium-metoxid 25%-os metanolos oldatával reagáltatjuk. A terméket nem izoláljuk. 32. példa 11/3,17a-dihidroxi-20-metoxi-6a-metil-pregna-l,4,20-trién-3-on előállítása A 31. példa szerint előállított termék metanolos oldatához 0,31 ml ecetsavat és 1,2 ml trimetilfoszfitot adunk, majd a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és 0,5 ml nátriumhidroxidot tartalmazó 10 ml vizet adunk lassan a reakcióelegyhez. A kapott olajos terméket etilacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos fázist mossuk, szárítjuk és az etilacetátot ledesztilláljuk. A termék NMR-spektmm adatai: (CDC13) 0,93, 1,11, 1,47, 4,11, 6,0, 6,22 és 7,31 ppm, a tömegspektrum értékei: 372, 354, 297 és 255 m/e. 33. példa 21-fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3,11-dión előállítása 5 g 17a-etinil-17/3-hidroxi-androszt-4-én-3,l 1- -dion, 150 ml metilénklorid és 6,1 ml trietilamin elegyéhez 1,5 óra alatt fenilszulfenil-klorid 7,7 ml metilénkloriddal képzett 31%-os oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyhez 1 ml metanolt adunk, majd 1 n sósav-oldattal és vízzel mossuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot etilacetáttal felvesszük. Az etilacetátos elegyet bepároljuk, majd hűtjük. A kapott kristályos termék olvadáspontja: 174,3—175,5 °C. A termék NMR-sávjai: (CDC13) 0,90, 1,41, 5,71, 6,17 és 7,5 ppm, a tömegspektrum értékei: 434, 416, 405, 401, 325 és 309 m/e. 34. példa 20-metoxi-21 -fenilszulfinil-pregna-4,17( 20)-dién-3,11-dion előállítása 1,2 g a 33. példa szerint előállított termékhez nátriummetoxid 0,45 ml etanollal készített 25%-os oldatát adjuk. A reakcióelegyet 21 órán keresztül 20—25 °C-on keverjük. A terméket nem izoláljuk. 35. példa 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3,11-dion előállítása A 34. példa szerint előállított termékhez 0,1 nil ecetsavat és 0,37 ml trimetilfoszfitot adunk, majd a reakcióelegyet 1,5 óra alatt 65 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 4 ml 0,1 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. A metanol eltávolítása után kapott kristályos termék olvadáspontja: 177-182,5 °C. A termék NMR-spektrum adatai: (CDG3) 0,63, 1,41, 3,55, 4,18 és 5,71 ppm, tömegspektrum adatai: 358, 343, 259 és 257 m/e. Szabadalmi igénypont: Eljárás a (IX) általános képletű 17a-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására - ahol R3 jelentése oxigénatom, R« jelentése hidrogénatom vagy metü-csoport, Rí 1 jelentése hidrogénatom, oxigénatom, két hidrogénatom vagy (H/kOH) vagy (HjßOH) csoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
