174396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-Ó-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására
11 174396 12 21-Fenilszulfinil-pregna-4,9(l 1), 17(20),20- -tetraén-3-on előállítása 600 ml metüénklorid és 25 ml trietilamin elegyéhez 20,0 g A9!111-etiszteront (a 3 411 559 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított termék) adunk, és az elegyet -70°C-ra hűtjük. A reakcióelegybe nitrogénatmoszférában 10,2 g, a B) példa szerint előállított, frissen desztillált fenilszulfenilklorid 25 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 1,0 óra alatt körülbelül -25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ekkor a reakcióelegyhez egymás után 5 ml metanolt, 1 ml ciklohexént és 56 ml ionmentes vizet adunk, és az elegyet körülbelül 4 °C-ra hagyjuk melegedni. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 100 ml 1 n vizes sósav-oldattal, 2,5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ionmentes vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonból kristályosítjuk. 165-167 °C-on olvadó 21-fenilszulfinil-pregna-4,9(l 1), 17(20),20-tetraén-3- -ont kapunk. NMR-spektnim sávjai (CDC13): 0,89, 1,33, 5,53, 5,75, 6,17 és 7,58 ppm. Az anyalűgbóí további mennyiségű terméket különíthetünk el. 12. példa 13-16. példa A 12. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy A9(1 ^-etiszteron helyett a következő vegyületekből indulunk ki: Ai.9(i *)-etiszteron, óa-metil-A9*11 ^-etiszteron, óa-metil-A1 >9<111-etiszteron és lóa-metil-A9^1 ^-etiszteron. Ezek a vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő hozzáférhető kiindulási anyagokból. A következő termékeket kapjuk: 21 -fenilszul finil-pregna-1,4,9( 11 ), 17(20),20- -pentaén-3-on, 6a-metil-21 -fenilszulfinil-pregna-4,9( 11 ), 17( 20),2Otetraén-3-on, 6«-metil-21 -fenilszulfinil-pregna-1,4,9(11),17(20),20-pentaén-3-on és 16a-metil-21 -fenil szulfinil-pregna-4,9( 11),17(20),20-tetraén-3-on. 17. példa 20-Metoxi-21 -fenilszulfinil-pregna-4,9( 11 ), 17( 20)-trién-3-on előállítása 7,0 g, a 12. példa szerint előállított 21-fenílszulfinií-pregna-4,9(11),17(20),20-tetraén-3-on 50 ml metanollal készített elegyéhez lassú ütemben 1,0 g nátriummetoxidot adunk. A reakcióelegyet enyhe hűtés közben körülbelül 25 °C-on kevequk. Amikor a vékonyrétegkromatográflás vizsgálatok szerint a reakció végétért, az elegybe 10%-os foszfátpuffer-oldatot (pH = 6,8) csepegtetünk, majd az elegyhez 50 ml ionmentes vizet adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, ionmentes vízzel alaposan mossuk, és vákuumban szárítjuk. 7,3 g 20-metoxi-21- -fenilszulfinil-pregna-4,9(ll),17( 20)-trién-3-ont kapunk, op.: 156—160°C. NMR-spektrum sávjai (CDCI3): 0,47, 0,30, 3,54, 3,78, 5,5, 5,73 és 7,52 ppm. 18-21. példa A 17. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 13-16. példák szerint előállított allénszulfoxid-származékokból indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 20-metoxi-21 -fenilszulfmil-pregna-1,4,9(1 l),17(20)-tetraén-3-on, 20-metoxi-6a-metil- 21 -fenilszulfinil-pregna-4,9(1 l),17(20)-trién-3-on, 20-metoxi-6a-met íl-21 -fenilszulfinil-pregna-1,4,9(1 l),17(20)-tetraén-3-on és 20-metoxi-16a-me til-21 -fenilszulfinil-pregna-4,9(1 l),17(20)-trién-3-on. 22. példa 17a-Hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9(ll),20-trién-3-on előállítása 2,0 g a 17. példa szerint előállított 20-metoxi-21- - fenilszulfinil -pregna-4,9(l l),17(20)-trién-3-on 25 ml metanollal készített elegyéhez keverés közben 0,61 ml frissen desztillált trimetilfoszfitot adunk, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. 1,5 órás forralás elteltével a reakcióelegy már csak nyomnyi mennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz (a kiindulási anyag mennyiségére a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok eredményei alapján következtethetünk). A reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk, majd vákuumban körülbelül térfogatának felére betöményítjük. A termék kristályok formájában kiválik. A kristályokat tartalmazó szuszpenzióhoz 10 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a szilárd anyagot leszűrjük, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és metanol 1 :1 arányú elegyével mossuk, és levegőn szárítjuk. A szárított anyagot lO.ml Skellysdve B-vel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 1,4 g 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9( 1 l),20-trién-3-ont kapunk, op.: 170-175 °C. 23—26. példa A 22. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, . hogy 20-metoxi-21-fenilszulfinil-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on helyett a 18—21. példák szerint előállított szulfoxid-vegyületekből indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 £
