174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
9 174378 10 jelentése az előzőkben megadottakon kívül tri-(l —4 szénatomos alkilj-szililo xikarbo nilcso port, di-(l —4 szénatomos alkil)-halogénszililoxikarbonilcsoport, aciloxikarbonilcsoport, halogénaciloxikarbonilcsoport vagy dihalogénfoszflnoxikarbonilcsoport — 2 mól III általános képletü alkoxiddal — mely képletben R3 és M jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - reagáltatunk 1 mól halogéniminre számított egy ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében valamely közömbös szerves oldószerben. Ugyanazokat az alkoxidokat, bázisokat és oldószereket alkalmazhatjuk, melyeket a IV általános képletű alkoxiketéniminek - mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — előállításánál felsoroltunk és az eljárás is ugyanaz mint a IV általános képletű alkoxiketéniminek előállítására szolgáló eljárás. Ha a reakció befejeződött, a reakcióelegyet kiindulási anyagként használhatjuk az eljárás következő lépéséhez. Azonban kívánt esetben a terméket elkülöníthetjük és a hagyományos módon tisztíthatjuk. Az I általános képletű vegyületeket — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — úgy állíthatjuk elő, hogy valamely V általános képletű dialkoxiimino-vegyületet — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — egy halogénszilánnal vagy egy savval reagáltatunk és a keletkezett terméket vízzel kezeljük. A reakcióban alkalmazott halogénszilánok a következők lehetnek: trialkilhalogénszilánok, mint amilyen a trimetilklórszilán, trimetilbrómszilán, trietilklórszilán, és a trietiibrómszilán és dialkildihalogénszilánok, mint amilyen a dimetildiklórszilán, dimetildibrómszilán, dietildiklórszilán és a dietildibrómszilán. Az alkalmazott savak a következők lehetnek: ásványi savak, mint amilyen a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, és perklórsav Lewis-savak, mint amilyen a bórtrifluorid, bórtriklorid, alumíniumtriklorid, ón(IV)klorid vagy titán(IV)klorid. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az V általános képletű dialkoxiimino-vegyületeket - mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — egy közömbös szerves oldószerben, mint amilyen a benzol, toluol, dioxán, dietiléter, széntetraklorid, kloroform vagy a metilénklorid, oldjuk, az oldathoz adjuk hozzá a halogénszilánt vagy a savat, a reakcióelegyet —50 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten a kívánt reakcióidőig, mely általában 5 perctől 24 óráig terjed, keverjük és a kapott elegyet vízhez adjuk hozzá. Ha a reakcióelegy erősen savas oldat, akkor kívánatos egy hideg puffer-oldat (pH: 4-8) hozzáadása is. A reakció befejeződése után a kívánt terméket hagyományos módszerek szerint elkülöníthetjük például úgy, hogy a reakcióelegyet egy alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, és szárítjuk és az oldószert ezután elpárologtatjuk. A maradékot átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk. Néhány VI általános képletű acilamino-vegyület - mely képletben R1, R2, Z, X és A jelentése az előzőkben megadottakkal egyező és R4 jelentése az előzőkben megadottakon kívül tri-(l —4 szénatomos alkil)-szililoxikarbonilcsoport, di-(l —4 szénatomos alkil)-halogénszililoxikarbonilcsoport, aciloxikarbonilcsoport, halogénaciloxikarbonilcsoport vagy dihalogénfoszfinoxikarbonilcsoport -, melyeket a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazunk, új vegyületek és ismert módszerek szerint állíthatók elő, például a „Cephalosporins and Penicillins” edited by E. H. Flynn, Academic Press, New York and London (1972) 83. oldalán leírt módon. Ezeket a vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő amino-vegyületeket valamely Vili általános képletű karbonsavhalogeniddel vagy karbonsavkloriddal — mely képletben R1, R2 és X jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - reagáltatjuk vagy a megfelelő amino-vegyületeket a karbonsavval magával reagáltatjuk valamely a peptideknél szokásos kondenzálószer, mint amilyen a diciklohexilkarbamid, jelenlétében. A találmány szerinti eljárásnak az az előnye, hogy általánosan alkalmazható cefalosporinok és penicillinek előállítására még akkor is, ha ezek az oldalláncban anionképző centrummal rendelkeznek és a reakciót anélkül hajthatjuk végre, hogy a reakció folyamán keletkezett közbenső termékeket elkülönítenénk, azaz a reakció egyetlen berendezésben elvégezhető. Bizonyos I általános képletű vegyületek új vegyületek. Ezen új vegyületek a következők lehetnek: (1 ) 7 0-klóracetamido -7a-meto xi-3-met il -3 --cefem-4-karbonsav, (2) 3-karbamoiloximetil-7|3-klóracetamido-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, (3) 7a-metoxi-3-metil-7/3-propionamido-3- -cefem-4-karbonsav, (4) 7 a-metoxi-3 -met il-7 /3-fenoxiacetamido-3 - -cefem-4-karbonsav, (5) 3-acetoximetil-7a-metoxi-7a-feniltioacetamido-3-cefem-4-karbonsav, (6) 3-acetoximetil-7(3-klóracetamido-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, (7) 70-klóracetamido-7a-metoxi-3-( 1 -metü-1 H-tetrazol-5-il)-tiometü-3-cefem-4-karbonsav, (8) 3-karbamoiloximetil -7 a-meto xi-7/3- -propargil-tioacetamido-3-cefem-4- -karbonsav, (9) 3-karbamoilo ximetü-70-ciano met ilt io - acetamióü-7a-metoxi-3-cefem4- •karbonsav, (10) 3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-70- (n-propil-tioacetamido)-3-cefem- 4-karbonsav, (11) 3-acetoximetil-70-cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3-cefem-4- -karbonsav, (12) 7/3-cianometiltioacetamido-7 a-meto xi-3- -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav, (13) 7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-70-propargiltioacetamido-3-cefem-4-karbonsav, (14) 7/3-brómacetamido-3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-3 -cefem-4-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
