174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
7 174378 8 a foszforpentaiciorid vagy foszforpentabromid, a foszfortrihalogenidek, például a foszfortriklorid, vagy a foszfortribromid, a foszforoxihalogenidek, például a foszforoxiklorid vagy a foszfora xibro mid és a tionilhalogenidek, például a tiomlklorid vagy a tionilbromid. Ezek közül a foszforpentaklorid a legelőnyösebb. A halogénezési reakciót alkalmas módon valamely vízmentes közömbös szerves oldószerben keverés közben —50 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő nem lényeges, de a reakció általában 15 perc és 5 óra közötti időtartam alatt teljessé válik. Alkalmas közömbös szerves oldószerek a kloroform, metilénklorid, benzol, dietiléter, tetrahidrofurán és a dioxán. A reakciót előnyösen valamely tercier amin, mint amilyen kinolin, a dietilanilin, dimetilanilin, piridin, trietilamin, vagy a diazabiciklooktán, jelenlétében hajtjuk végre. Amikor a halogénezési reakció befejeződik, a reakcióelegyet, mely magában foglalja a II általános képletű vegyületet - mely képletben R1, R2, Y1, Y, Z és A jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és R4 jelentése az előzőkben megadottakon kívül tri-( 1 —4 szénatomos alkilj-szililoxikarbonilcsoport, di-(l - 4 szénatomos alkil)-halogénszililoxikarbonilcsoport, di-(l-4 szénatomos alkil)-halogénszililo xikarb onilcso port, acilo xikarbonilcso port, halogénaciloxikarbonilcsoport vagy dihalogénfoszfinoxikarbonilcsoport - kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a következő lépésben, vagy a II általános képletű vegyületeket elkülöníthetjük és a hagyományos módszerekkel tisztíthatjuk. Ha a VI általános képletű acilamino kiindulási anyag képletében R4 jelentése karboxilcsoport, ezt először a szakember számára ismert módszerek szerint meg kell védeni. Ha a kiindulási anyag képletében X jelentése hidroxilcsoport, a halogénezési reakció eredményeképpen ez halogénatomra cserélődik ki. A IV általános képletű alkoxiketénimineket — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — ügy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű halogénimint — mely képletben R1, R2, Y1, Y és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — 1 mól III általános képletű alkálifémalkoxiddal — mely képletben R3 és M jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — egy ekvivalens bázis jelenlétében 1 mól halogéniminre számítva, reagáltatunk. Alkálifémalkoxidok lehetnek a lítiummetoxid, lítiumetoxid, nátriummetoxid, nátriumetoxid, káliümmetoxid, és a káliumetoxid. Az alkalmazott bázis előnyösen a legegyszerűbb módon a III általános képletű alkálifémalkoxid — mely képletben R3 és M jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — fölöslege lehet. Bázisként használhatunk azonban valamely szervetlen bázist, mint amilyenek az alkálifémhidroxidok, például a nátriumhidroxid vagy a káliumhídroxid, az alkálifémkarbonátok, például a nátriumkarbonát vagy a káliumkarbonát vagy az alkálifémhidridek, például nátriumhidrid vagy a káliumhidrid vagy valamely tercieramin, mint amilyenek a trialkilaminok, például a trimetilamin vagy a trietilamin, a dilakilanilinek, például a dimetilanilin vagy a dietilanilin, a piridin, kinolin vagy a diazabiciklooktán. A reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben —78 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre és a reakcióidő általában 1—60 perc. Alkalmas közömbös szerves oldószerek a kloroform, dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, benzol, és valamely R3OH általános képletű alkohol — mely képletben R3 jelentése az előzőkben megadottal egyező —. A reakció befejeződése után a reakcióelegy, mely magában foglalja a IV általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a következő lépéshez. Eljárhatunk oly módon is, hogy a IV általános képletű alkoxiketénimineket — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező —, melyek új vegyületek és szintén a találmány tárgyát képezik, elkülönítjük és a hagyományos módszerekkel tisztítjuk, például úgy, hogy a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kívánt terméket egy megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot átkristályosítással vagy kromatográfiás úton további tisztításnak vethetjük alá. Az utolsó lépésben az I általános képletű vegyületeket — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - állítjuk elő oly módon, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - hidrolízisnek vetünk alá, például egy híg ásványi savval vagy egy szerves savval, amely hígítva is lehet. Ásványi savak lehetnek a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav és a perkrómsav! Szerves savak lehetnek a trifluorecetsav, triklórecetsav, és a diklórecetsav, A reakciót előnyösen egy vizes szerves oldószerben —20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hajtjuk végre. A reakció általában 0,5-12 óráig tart. Ha a reakció befejeződött, a kívánt I általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - bármely hagyományos módszer szerint elkülöníthetjük. Egy ilyen elkülönítési eljárás lehet például a következő: a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékhoz jeges vizet adunk, az elegyet egy megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk és végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot ezután átkristályo sít ássál vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk. A IV általános képletű alkoxiketéniminen- mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — keresztül vezető reakció út helyett olyan eljárást is alkalmazhatunk, amely az V általános képletű dialkoxiimino-vegyületen - mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - keresztül vezet. Ezt az V általános képletű vegyületet - mely képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű halogén-imínt - mely képletben R1, R2, Y1, Y, Z és A jelentése az előzőkben megadottakkal egyező és R 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 4
