174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
31 174378 32 3,90 (3H, szingulett), 4,2-4,3 (2H, kvartett), 5,05 ( 1H, szingulett). 20. példa 3- Acetoximetil-7|3-cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3-cefem4-karbonsav A 18. példa (A) lépésében leírt eljárást alkalmazzuk azzal a különbséggel, hogy a 7-(2 ’-cianometiltio-2’-klóracetamido)-3-{l-metil-l H-tetrazol-5-U)- tiometil-3-cefem-4-karbonsav helyett 5,3 g 3-acetoximetil-7-{2’-cianometiltio-2’-klóracetamidoK 3-cefem-4-karbonsavból indulunk ki, és így: .nyers 3-acetoximetil-7/H2’-cianometiltio-1 ’-métoxietilidénimino)-7a- metoxi-3-cefem-4- karbonsavat állítunk elő. Ezt a nyers terméket ezután a 18. példa (B) lépésében leírtak szerint kezeljük, így 3,2 g 3-acetoximetil-17 ß - c i a no met iltioacetamido - 7a-meto xi-3 -cefem-4- -karbonsavat állítunk elő. 'Mágneses magrezonancia spektrum (CD3COCD3) ő ppm: 2,07 (3H, szingulett), körülbelül 3,5 (2H), 3,50 (3H, szingulett), s 3,58 (2H, szingulett), 3,73 (2H, szingulett), 4,83 és 5,07 (2H, AB kvartett, J = 13 Hz) 5,11 (1H, szingulett). 21. példa (A) 7/3-(2’-Metánszulfonil-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav 12 ml vízmentes kloroformhoz 562 mg 7-(2’-bróm-2’-metánszulf onilacetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem4-karbonsavat, 0,17 ml trietilamint és 0,38 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegy et 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az elegyhez 0,6 ml kinolint adunk, -50 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 450 mg foszforpentakloriddal 3,5 órán át keverjük. Az elegyhez ezután 20 ml száraz tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 30 percen át 110 mg lítiumból és 10 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldattal keverjük. Az elegyhez ezután 1 ml ecetsavat adunk, majd vizet adunk hozzá, és az elegyet kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 670 mg nyers 7/3-(2 ’-metánszulfonil-1 ’-metoxietilidénimino)-7a-meto xi -3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4--karbonsavat állítunk elő. Ezt a következő lépés kiindulási anyagaként használjuk fel tisztítás nélkül. Azonban, ha szükséges, a nyers terméket etilacetát-hexán elegyből átkristályosítással tisztíthatjuk. Ha a fentiekben leírt eljárást alkalmaik azzal a különbséggel, hogy 7-(2’-bróm-2’-metánszulfonilace tamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)tiometil-3-cefem4-karbonsav helyett 7-(2’-klór-2’-metánszulfonilacetamido)-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5- -il)-tiometil-3-cefem4-karbonsavból indulunk ki, ugyanazt a terméket állítjuk elő. (B) 7 /3-Metánszulfonilacetamido-7 a-meto xi-3 - -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3- -cefem4-karbonsav A fentiekben előállított nyers terméket 15 ml vízmentes kloroformban oldjuk és az oldatot 1 ml trimetilklórszilánna] egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat foszfát pufferrel (pH: 7,8) újra extraháljuk, majd az extraktumok pH értékét híg sósav-oldattal 2,1 értékre állítjuk. A kapott vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A párlási maradékot kismennyiségű etilacetátban oldjuk, amely oldatból hexán hozzáadásával az anyagot újra kicsapjuk. Ezt a kicsapásos eljárást három alkalommal megismételjük, így 320 mg 7/3-metánszulfonilacetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3COCD3) 6 ppm: 3,07 (3H, szingulett), 3,45 (3H, szingulett), 3,62 (2H, kvartett), 3,92 (3H, szingulett), 4,18 (2H, szingulett), 4,35 (2H, kvartett), 5,06 (1H, szingulett), 8,60 (1H, szingulett). 22. példa 7/3-Etánszulfonilacetamido-7a-metoxi-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4- -karbonsav A 20: példa (A) lépésében leírt eljárást alkalmazzuk azzal a különbséggel, hogy 7•{2’-bróm-metán szulfonilacetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem4-karbonsav helyett 0,58 g 7-(2M)róm-2’-etánszulfonilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem4-karbonsavból indulunk ki, így 0,660 g nyers 7/3-(2’-etánszulfonil-r-metoxietilidéniniino)-7a-metoxi-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő és a következő lépésben közvetlenül használjuk fel kiindulási anyagként. Ezt a nyers terméket ezután a 20- példa (B) lépésben leírt módon kezeljük, és így 0,28 g 7/3-et ánszulfonilacetamido-7-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tíometil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
