174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
29 174378 30 »'maxcm'1: 1775, 1745, 1650. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) ô ppm: 1,45 (3H, szingulett), 1.52 (3H, szingulett), 3,50 (3H, szingulett), 3,78 (3H, szingulett), 3,82 (3H, szingulett), 4.10 és 4,37 (2H, AB kvartett, J = 13 Hz), 4,42 (1H, szingulett), 5.53 (1H, szingulett). (B) 6/3-klóracetamido-6a-metoxi-penicillánsav-metilészter 100 mg 6j3-(2,-Klór-l ’-metoxietilidénimino)-6ametoxi-penicillánsav-metilészter 10 ml száraz kloroformmal készített oldatához 0,05 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk. A reakcióelegyet 10 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az o íjszert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 45 ml 6/Hdóraceta mido-6a-metoxi-penicillánsa v-metilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (nujolban) "maxCnT1: 3340, 1780, 1755, 1695. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) ő ppm: 1,44 (3H, szingulett), 1.53 (3H, szingulett), 3,52 (3H, szingulett), 3,77 (3H, szingulett), 4.10 (2H, szingulett), 4,47 (1H, szingulett), 5,57 (1H, szingulett), 7,67 (1H, széles szingulett). 18. példa (A) 7(3-(2’-6-cianometiltio-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 6 g 7-(2’-cianometiltio-2,-klóracetamido)-3-(l-metil-1 H-tetrazol- 5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat, 2,18 ml trietilamint és 4,8 ml trimetilklórszilánt adunk 180 ml vízmentes kloroformhoz. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 3,78 ml kinolint adunk, —50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 3,5 órán át 3,42 g foszforpentakloriddal keverjük. Az elegyhez 60 ml száraz tetrahidrofuránt adunk és az éles oldatot ezután —78 °C hőmérsékletre hűtjük és -78 °C hőmérsékleten 25 percen át 1,2 g lítiumból és 96 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldattal keverjük. A reakcióelegyhez 5 ml ecetsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített elegy ét adjuk. Az elegy hőmérsékletét a szobahőmérséklettel megegyező át ékre hagyjuk felmelegedni keverés közben. Az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk, így nyers 7(3-(2’-ciano metiltio-1 ’-metoxietilidénimino)- 7a-metoxi-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3- -cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Ezt a vegyületet tisztítás nélkül használjuk kiindulási anyagként a következő lépésben. Azonban a tisztítási eljárás szemléltetése céljából a fenti eljárásokat megismételjük és a terméket a következő módon tisztítjuk: a nyers termékhez vizet adunk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a párlási maradékot ezután kismennyiségű etilacetátban oldjuk és az oldatból hexánnal 4,2 g kívánt terméket csapunk ki tiszta állapotban. (B) 7j3-Cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav A fentiekben előállított nyers terméket 168 ml száraz kloroformban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 25,2 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A párlási maradékhoz vizet adunk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat foszfát pufferrel (pH: 7,8) újból extraháljuk. Az extraktumokat híg sósav-oldattal pH: 2,1-re állítjuk be, majd etilacetáttal extrahálunk. Az így kapott extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A párlási maradékot kismennyiségű etilacetátban oldjuk, majd hexánnal kicsapjuk, így 3,6 g 7(3-cianometilt ioacet a mido-7a-metoxi-3-{l-metil-1 H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3COCD3) 5 ppm: 3,50 (3H, szingulett), 3,60 (2H, szingulett), körülbelül 3,5-3,7 (2H, kvartett), 3,70 (2H, szingulett), 3,98 (3H, szingulett), 4,3-4,6 (2H, kvartett), 5,10 (1H, szingulett). 19. példa 7a-Metoxi-70-propargiltioacetamido-3- -[ 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il]-tiometil-3-cefem-4-karbonsav A 18. példában leírt eljárást alkalmazzuk, azzal a különgséggel, hogy a 7[2’-cianometiltio-2’-klóracetamido]-3-[l-metil-1 H-tetrazol-5-il]tiometil-3-cefem-4-karbonsav helyett 7-[2’-propargiltio-2’-brómacetamido]-3- [1-metil-1 H-tetrazol-5-il]-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat használunk. 7a-metoxi-70-propargiltioacetamido-3-[l -metil-1 H- tetrazol-5-il]-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk a 18. példában leírttal gyakorlatilag azonos kitermeléssel. NMR spektrum (CD3COCD3) ppm: 3,20 (1H triplett), 3,5 (9H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
