174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
25 174378 26 a maradékot 30 ml vízmentes kloroformban oldjuk, ezt az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 6 ml trimetilklórszilánt tartalmazó 30 ml vízmentes kloroformban szuszpendáljuk és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékhoz 100 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk, majd az elegyet hevesen összerázzuk. Az elkülönített vizes réteget 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml puffer-oldattal (pH: 7,5, 10 súly/térfogat % káliumdihidrogénfoszfát : 10 sűly/térfogat % dinátriumhidrogénfoszfát = 5:1) újra extraháljuk. A vizes réteg pH értékét 10 vegyes %-os sósav-oldat hozzáadásával jeges vizes hűtés közben 2,0 értékre állítjuk. — Az elegyet ezután nátriumkloriddal telítjük és háromszor, egyenként 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert desztilláljuk. A maradékhoz 5 ml étert adunk és az elegyet 10 ml n-hexánnal mossuk, majd az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 450 mg 70-klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő halványsárga por formájában. (Azonosítási adatot lásd a 8 B) példa végén.) 14. példa (A) 3-Acetoximetil-70-(2’-bróm-l ’-klór-2’-metiltioetilidénimino)-3-cefem-4-karbonsav- -p-brómfenacilészter A cím szerinti vegyület tetrahidrofurános oldatát 330 mg 3-acetoximetil-7/J-(2’-bróm-2’-metiltioacetamido)-3-cefem- 4-karbonsav-p-brómfenacilészterből 180 mg foszforpentakloridból és 0,13 ml kinolinból az első példában leírt eljárással állítjuk elő. (B) 3-Acetoximetil-7a-metoxi-7/3-(l ’-metoxi-2’-metiltioetilidénimino)-3-cefem-4- -karbonsav-p-bró mfenacilészter 35 ml lítiumból és 3 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot —70 °C hőmérsékleten 3-acetoximetü-70-(2’-bróm-l ’-klór-2’-metiltioetilidénimino)- 3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter fenti módon készített tetrahidrofurános oldatához adunk. A reakdóelegyet -70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0,25 ml ecetsavval kezeljük. Az oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószart csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, így 120 mg 3-acetoximetil-7-a-metoxi-70-(l*-iiietoxi-2’- metiltioetilidénimino)-3- -cefem-4-karbonsav-p-brómfenacil észt ért állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 5 ppm: 2,05 (3H, szingulett), 2,18 (3H, szingulett), 3,45 (3H, szingulett), 3,3-3,9 (4H, két típusú AB kvartett), 3,78 (3H, szingulett), 5,02 (2H és 1H), 5,45—5,555 (2H, AB kvartett), 7,55 .-7,90 (4H, multiplett). (C) 3-Acetoximetil-7a-metoxi-7/3-metiltioacetamido-3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter 100 mg 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3-(r-metoxi-2’- -metiltioetilidénimino)-3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter 10 ml száraz kloroformmal készített oldatához 1 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk. A reakdóelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. (Az oldatot ezután vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 80 mg 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/}-metUtioacetamido- 3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (folyadék) *'ma*cm"1: 1780, 1740, 1705. 15. példa (A) 3-Acetoximetil-7a-metoxi-7(3-( 1 ’-metoxi-2’-fenütioetilidénimino)-3-cefem-4- -karbonsav-p-brómfenacilészter Az 1. példában leírt eljárást alkalmazzuk, 350 mg 3-acetoximetil-7-(2’-bróm-2,-feniltioacetamido)-3-cefem- 4-karbonsav-p-brómfenacilészterből 180 mg foszforpentakloridból és 0,13 ml kinolinból 3-acetoximetü-7-(2’-bróm-l,-klór-2,-feniltioetilidénimino)- 3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter tetrahidrofurános oldatát készítjük el. 24 mg lítiumból és 2 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot —70 °C hőmérsékleten az előző tetrahidrofuránnal készített oldathoz adunk. A reakcióelegyet ezután -70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük és 0,25 ml ecetsavval kezeljük. Az oldatot vízbe öntjük, majd etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 150 mg 3-a cetoximetil-7a-metoxi-70-(l ’-metoxi-2 ’-feniltioetilidénimino)- 3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (folyadék) «'maxCnT1: 1770, 1735, 1700. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) Ô ppm: 2,05 (3H, szingulett), 3,30 és 3,55 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,36 (3H, szingulett), 3,70 (3H, szingulett), 3,80 és 4,12 (2H, AB kvartetet, J = 13 Hz), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
