174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
23 174378 24 11. példa (A) 70-(2’-Klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 6,6 g 7-diklóracetamido-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5- -il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsavat 300 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2.5 ml trietilamin hozzáadásával homogén oldattá alakítjuk. Az oldathoz ezután 5,7 ml trimetilklórszilánt adunk és az elegyet 30 percen át keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 43 ml kinolint adunk, -50 °C hőmérsékletre hűtjük és 3,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá- Az oldatot ezután 3,5 órán át —50 °C hőmérsékleten keverjük, miközben az oldat élessé válik. Az oldathoz 100 ml száraz tetrahidrofuránt adunk, —70 °C hőmérsékletre hűtjük, majd —60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleti értéken 30 percen át 1,5 g lítiumból és 120 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldattal keverjük. Az elegyhez 6,5 ml ecetsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk, így nyers 7(3-(2’-klór-r-metoxietilidénimino)-7or-metoxi-3- (1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő, melyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben. (B) 70-Klóracetamido-7a-metoxi-3 -( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- -karbonsav A fentiekben előállított nyers terméket 200 ml vízmentes kloroformban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 30 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot foszfát pufferrel (pH: 7,8) extraháljuk és az extraktumokat etilacetáttal mossuk, híg sósav-oldat hozzáadásával pH: 2,1 értékre állítjuk, majd etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk, és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot kis térfogatú etilacetátban oldjuk és az oldatot hexánhoz adjuk. A keletkezett csapadékot szűrjük, így 4.6 g 7/3-klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. (Azonosítási adatot lásd a 8 B) példa végén.) 12. példa (A) 70-(2’-Klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 8,8 g 7-diklóracetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsavat 400 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk és 3,3 ml trietilamin hozzáadásával homogén oldatot képezünk. Az oldathoz 2,4 ml diklórdimetilszilánt adunk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 6 ml kinolint adunk és -50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 5,0 g foszforpentakloridot adunk és -50 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az oldat élessé válik. Az oldathoz 100 ml száraz tetrahidrofuránt adunk, -70 °C hőmérsékletre hűtjük az elegyet és -60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten keverés közben 2,0 g lítiumból és 150 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldattal 30 percen át keverjük. 8,7 ml ecetsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk, így nyers 7(3-(2’-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7o-metoxi-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő, melyet közvetlenül használunk fel a következő lépéshez. (B) 7/3-Klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- -karbonsav A fenti módon előállított nyers terméket 270 ml vízmentes kloroformban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 40 ml diklórdimetilszilánt adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot foszfát pufferrel (pH: 7,8) extraháljuk és az extraktumokat etilacetáttal mossuk, így sósav-oldat hozzáadásával a pH értéket 2,1-re állítjuk, és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kistérfogatú etilacetátban oldjuk és az oldatot hexánhoz adjuk, mire 6,6 g 7j3-klóracetamido-7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsav válik ki. (Azonosítási adatot lásd a 8 B) példa végén.) 13. példa 70-Klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- -karbonsav 1,32 g 7-diklóracetamido-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsavat 18 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 0,85 ml trietilamint adunk és az elegyet 5 percen át keverjük. Az elegyhez ezután 0,27 ml foszfortrikloridot adunk, majd a keverést folytatjuk jeges hűtés közben 30 percig. Az elegyet ezután tovább hűtjük —20 °C hőmérsékletre, majd 1,42 ml száraz kinolint és 1,26 g foszforpentakloridot adunk hozzá és az elegyet 2 órán át —20 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 18 ml száraz tetrahidrofuránt adunk, majd szárazjég-aceton eleggyel hűtjük. 315 mg lítiumból és 25 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk az elegyhez, miközben a belső hőmérsékletet -50 °C alatti értéken tartjuk. Az elegyet ezután 1 órán át keverjük, majd 3 ml ecetsavat adunk hozzá és a keverést további 10 percen keresztül folytatjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
