174348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-tia-prosztaglandin-származékok előállítására
11 174348 12 elegyében folytatjuk le, —20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A reakcióidő rendszerint 15 perc és 6 óra között lehet. Az R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észterek a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű savakból állíthatók elő, valamely észterezőszenei való reagáltatás útján. Észterezőszerként például 1—4 szénatomos alkoholok alkalmazhatók, előnyösen valamely szervetlen vagy szerves sav, mint sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, foszforsav, trifluorecetsav, valamely szulfonsav, mint benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy pedig valamely savas ioncserélő jelenlétében, további alkalmas észterezőszerek az 1—4 szénatomos diazo-alkánok, különösen a diazometán, olefinek, például izobutilén, különösen savas katalizátorok, mint cink-klorid, bór-trifluorid, kénsav, arilszulfonsavak, pirofoszforsav, bórsav vagy oxálsav jelenlétében, 1—4 szénatomos alkil-halogenidek, különösen -bromidok, mint etil-bromid, propil-bromid, izopropil-bromid vagy butil-bromid, de a megfelelő kloridok és jodidok is, karbonsav- vagy szulfonsav-alkilészterek, amelyekben a savgyök tetszőleges lehet, az alkilcsoport pedig 1-4 szénatomot tartalmazhat, mint a metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-acetát, -formiát, -metilszulfonát, -etilszulfonát vagy -p-toluolszulfonát, különösen pedig a legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-kénsav-észterek, mint a dimetil-szulfát vagy dietil-szulfát. Az észterezést célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös, főként vízmentes oldószerben, például valamely éterben, mint dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, valamely alkoholban, különösen a fentebb említett, legfeljebb 4 szénatomos alkoholok valamelyikében, vagy pedig valamely szénhidrogénben, mint petroléterben, hexánban, benzolban vagy toluolban, vagy pedig az említett oldószerek valamely elegyében, célszerűen -10 °C és +40 °C közötti, különösen a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő általában 30 perc és 20 óra között lehet. Az R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észterek helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakká hidrolizálhatók, előnyösen bázisos hidrolízis útján. Célszerűen vizes közegben, például víz és valamely rövidszénláncú alkohol, mint metanol vagy etanol, vagy valamely éter, mint etilén■glikol, metiléter, etilénglikol-dimetiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyében, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 1 órától körülbelül 12 óráig teijedhet. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű szabad karbonsavak valamely bázissal való reagáltatás útján valamely fiziológiai szempontból elfogadható sóvá, például fém- vagy ammóniumsóvá alakíthatók át. Ilyen sókként különösen a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá a helyettesített ammóniumsók, mint a dimetil- és dietil-ammónium-, monoetanol-, dietanol- és trietanol-ammónium-, ciklohexil-ammónium-, diciklohexil-ammónium- és dibenzil-etilén-diammóniumsók jönnek tekintetbe. Fordítva, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak fel is szabadíthatok az említett fém- és ammóniumsóikból, savval, elsősorban valamely ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval való kezelés útján. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek vérnyomáscsökkentő és thrombocyta-aggregációt gátló hatását a leírás elején említett szokásos farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk. A nyolc különböző vegyülettel végzett vizsgálatok során kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A táblázat „Vegyület” oszlopában szereplő betűk az alábbi vegyületeket jelölik: A: 11,15-dihidroxi-l5-metil-17-fenil-9-oxo-13-tia-l 8,19,20-trinor-prosztánsav, B: 11,15-dihidroxi-l 5-metil-9-oxo-l 3-tia-5--proszt énsav, C: 11,15-dihidroxi-l 6-(m-trifluormetil-fenoxi)-9-oxo-l 3-tia-l 7,18,19,20- -tetranor-prosztánsav, D: 11,15-dihidroxi-l 5-metil-l 6-(p-fluor-fenoxi)-9-oxo-l 3-tia-l 7,18,19,20- -tetranor-prosztánsav, E: 9,11,15-trihidroxi-l 5-metil-l 6-(p-fluor-fenoxi)-l 3-tia-l 7,18,19,20- -tetranor-prosztánsav, F: 11,15 -dihidroxi-15-(p-fluor-fenil)-9--oxo-13-tia-l 7,18,19,20-tetranor-prosztánsav, G: 11,15-dihidroxi-l 5-metil-9-oxo-l 8-oxa-13-tia-prosztánsav, H: 9,11,15-trihidroxi-l 5-metil-l 3-tia-5- -proszt énsav, I: 9,11,15-trihidroxi-l 6-(m-klór-fenoxi)-13-tia-5-proszténsav, J: ll,15-dihidroxi-5-metil-17-fenil-9-oxo-13-tia-l 8,19,20-trinor-prosztánsav, K: 11,15-dihidroxi-l 5-(4-piridil)-9-oxo--13-tia-l 7,18,19,20-tetranor-prosztánsavmetilészter. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket valamely szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal történő összekeverés útján ember- vagy állatgyógyászati gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Vivőanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható szervetlen vagy szerves anyagok jönnek tekintetbe, amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerint előállított hatóanyagokkal. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatinok, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin vagy koleszterin említhetők. Parenterális beadás céljaira szolgáló készítményeket különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alakjában állíthatunk elő. Enterális beadás céljaira tabletták, drazsék, szirupok, végbélkúpok, vagy hasonlók alkalmasak. Helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az említett készítményeket kívánt esetben sterilizálhatjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
