174326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- larboxilamino-1H-2,1,4- benzotiadiazin-származékok előállítására
5 174326 6 Alkil-izotiocianáto-formiátként metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-izotiocianáto-formiát jönnek tekintetbe. A közbenső termékként felhasználásra kerülő (II) általános képletű N-[N-(o-nitro-fenil)-tiokarbamoilj-karbaminátok előállításához szükséges (III) általános képletű o-nitranilin-származékokat az X helyén —O—S02— csoportot tartalmazó ilyen vegyületek esetében oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű klór-nitro-vegyületet- ahol R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely alkalmas oldószerben, például dioxánban vagy metanolban, ammóniával reagáltatunk emelt hőmérsékleten és megnövelt nyomáson. Az (V) általános képletű klór-nitro-vegyületeket viszont oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VI) képletű 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-kloridot valamely (VII) általános képletű fenol-származékkal- ahol R2 es R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - reagáltatjuk, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely bázis, például trietil-amin jelenlétében. Az X helyén -S02—O— csoportot tartalmazó vegyületek esetében a megfelelő (III) általános képletű o-nitranilin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VIII) képletű 3-nitro-4-amino-fenolt valamely (IX) általános képletű benzolszulfonsav-kloriddal - ahol R2 és R3 jelentése megegyezik az (III) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - reagáltatjuk valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely bázis, például trietil-amin jelenlétében. A fent ismertetett reakciók lefolyását vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szemlélteti, a rajzon meg nem adott jelentésű szubsztituensek jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárással előállítható 1 H-2,1,4-benzotiadiazin-származékok anthelmintikus hatásúak. Emellett az (I) általános képletű 1 H-2,1,4-benzotiadiazin-származékok értékes kiindulási anyagok további anthelmintikus hatású benzimidazol-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek különösen jó hatást mutatnak számos élősdi féreg, például Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Skaris és Heterakis fajok ellen. Különösen jó hatásúak e vegyületek a gyomor-béltraktusban élősködő Strongylida-fajok ellen, amelyek elsősorban a kérődző állatokat támadják meg. Hatásosak továbbá e vegyületek a májmétely ellen is. így a (3-metoxikarbonilamino-l H-2,1,4-benzotiadiazin-7-il)-szulfonsav- (3-trifluormetil-fenilészter) már 10 mg/kg dózisban 85%-ban elpusztítja juhoknál a Fasciola hepatica parazitákat. A 3-metoxikarbonilamino-7-(3-trifluormetil-fenil-szulfoniloxi)- 1 H-2,1,4-benzotiadiazin ugyanebben a dózisban a paraziták 100%-át elpusztítja. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hatóanyagokat erre alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal, illetőleg oldószerekkel készített készítmények alakjában, orális vagy szubkután úton alkalmazhatjuk a gyógyászatban, az említett két alkalmazási mód közül az adott körülményeknek megfelelően lehet a kedvezőbbet megválasztani. Az (I) általános képletű hatóanyagokat a kezelendő eset fajtájától és súlyosságától függően 1 kg testsúlyra számítva 0,5 mg és 50 mg közötti adagban alkalmazhatjuk, 1-14 napon keresztül. Orális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, porok, szemcsézett készítmények vagy paszták alakjában készíthetjük el a gyógyszerkészítményeket, amelyek a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok, mint keményítő, cellulózpor, talkum, magnézium-sztearát, cukor, zselatin, kalcium-karbonát, finom eloszlású kovasav, karboximetil-cellulóz vagy hasonló anyagok kíséretében tartalmazzák. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e példákra korlátozva. 1. példa 10,0 g N-[N-(2-nitro-4-fenoxiszulfonil-fenil)-tiokarbamoil]- metil-karbaminátot levegő kizárásával feloldunk 280 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban és ehhez az oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 14 g nátrium-ditionit 140 ml vízzel készített oldatát. Fél óra múlva az elegyet hig sósavval megsavanyítjuk és a csapadékként kivált (3-metoxikarbonilamino-l H-2,1,4-benzotiadiazin-7-il)- szulfonsav-fenilésztert szűréssel elkülönítjük. A fenti módon kapott terméket vízzel mossuk, majd vákuumban, kálium-hidroxid felett megszárítjuk, ily módon 7,2 g (3-metoxikarbonilamino-l H-2,l,4-benzotiadiazin-7-il)- szulfonsav-fenilésztert kapunk, amely 130°C-on olvad. A fenti eljáráshoz kiindulási anyagként felhasználásra kerülő N-[N-(2-nitro-4-fenoxiszulfonil-fenil)-tiokarbamoil]- metil-karbaminátot oly módon állítjuk elő, hogy 29,4 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint 30 ml metil-izotiocianáto-formiátban keverés közben 1 óra hosszat melegítünk 100 °C hőmérsékleten. Lehűlés után 30 °C hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk összesen 200 ml diizopropilétert, majd az elegyet jégfürdőben lehűtjük és a kivált N-[N-(2-nitro-4-fenoxiszulfonil-fenil)-tiokarbamoil]-metil-karbaminátot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott termék elegendő tiszta a továbbfeldolgozás céljaira. A 25 g hozammal kapott termék 137 °C-on olvad. A 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilin előállítása céljából 54 g 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-fenilésztert 500 ml dioxánban ammónia-gázzal reagáltatunk 5 atm túlnyomáson, 50 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 200 ml 1 :1 arányú metanol-víz-elegyet adunk, amikor is rövid idő alatt szilárd csapadék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük. Az így kapott nyers terméket metanolból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
