174324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-pirimidinek előállítására
11 174324 12 0,53 g nátrium és 36 ml vízmentes etanol oldatát 2,16 g guanidin-hidrokloriddal és 3,2 g a-(anilino-metilén)-3,5-bisz-(2,5-dimetil-pirrol-l- -il)-4-metil- 5 -hidro-fahéjsavnitrillel elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük, szűrjük és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-[3,5-bisz- 10 -(2,5 -dimetil-pirrol-1 -il)-4-metil-benzil]-pirimidin 205—206 °C-on olvad. Kitermelés: 95%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15 10,8 g 3,5-diamino-4-metil-benzoesavmetilészter és 30 g acetonilaceton elegy ét 17 órán át 200 °C-on melegítjük nitrogén-atmoszférában. A szilárd masszát másnap benzolban oldjuk, a benzolos oldatot alumíniumoxidon tisztítjuk, bepároljuk 20 és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A kapott 3,5-bisz-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-4-metil-benzoesavmetilészter 163—165 °C-on olvad. 6,25 g dimetilszulfon és 2,4 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 30 ml dimetilszulfoxiddal 25 képezett szuszpenzióját nedvesség kizárása mellett 2 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután 11,2 g 3,5- -bisz-(2,5 -dimetilpirrol-1 -il)-4-metil-benzoesavmetilésztert adunk hozzá és az elegyet 1,5 órán át 20 °C-on keverjük. Az oldatot 150 ml vízzel hígít- 30 iuk, a kiváló reakcióterméket etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott 3’,5’-bisz- 35 -( 2,5 -dimetil-pirrol-l -tl)-4’-metil- 2-metilszulfonil-acetofenon 173 °C-on olvad. 1,9 g 3’,5’-bisz-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-4’-metil- 2-metilszulfonil-acetofenon és 0,40 g nátriumbórhidrid 50 ml 90%-os vizes etanollal képezett szusz- 40 penzióját 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, a csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3,5-bisz-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-4-metü-a-[(metüszulfonil)-metil]-benzilalkoho] 207-208 °C-on olvad. 45 4,95 g 3,5-bisz-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-4-metil-a[(metilszulfonil)-metilj-benzilalkohol, 0,95 g nátriummetilát és 2,16 g /3-anilino-propionitril 13 ml dimetilszulfoxiddal képezett elegyét a nedvesség kizárása mellett 5 órán át 50 °C-on keverjük. Az 50 elegyet 100 ml vízbe öntjük, a kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumíniumoxidon etilacetáttal tisztítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 55 a- ( a n ilino-metilén)-3,5 -b isz-(2,5 -dimetil-pirrol-l -Ü)-4- -metil-hidro-fahéjsavnitril 252 °C-on olvad. 7. példa 8. példa 60 0,94 g nátrium és 65 ml vízmentes etanol oldatát 3,85 g guanidin-hidrokloriddal és 6,6 g 5'-(3-anilino-2-ciano-allil)-3’-pirrol-l-il)-o-acetotoluididdel elegyítjük és 20 órán át nitrogén- 65-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-[5- -acetila minő-4-metil-3-(pirrol-l ,4)-benzil]-pirimidin 110°C-on olvad. Kitermelés: 83%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 18 g 3,5-diamino-4-metil-benzoesav-metilészter, 0,7 g p-toluolszulfonsav, 8,2 g nátriumacetát, 32 g dietoxitetrahidrofurán, 10 ml jégecet, 100 ml etanol és 100 ml víz elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumíniumoxidon etilacetáttal tisztítjuk és magas forráspontű petroléterből átkristályosítjuk. A kapott 3-amino-4-metil-5-(pirrol-l-il)-benzoesav-inetilészter 112°C-on olvad-4.6 g 3-amino-4-metil-5-(pirrol-l-il)-benzoesav-metilésztert és 15 ml jégecetet 2,1 g ecetsavanhidriddel elegyítünk. Felmelegedés közben kezdetben átlátszó oldat keletkezik, majd kristálykiválás indul meg. A reakcióelegyet 30 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük. A kristályokat leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-acetamido-4-metil-5-(pirrol-l-ü)-benzoesav-metilészter 184-185 °C-on olvad. 1,44 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 3,7 g dimetilszulfon 20 ml dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 2 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután 5,45 g 3-aceta mido-4 - me t il - 5-(pirrol-1-il)-benzoesav-metilésztert adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, a vizes oldatot etilacetáttal mossuk, ecetsavval enyhén megsavanyítjuk és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló csapadékot másnap szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 5’-[(metilszulfonil)-acetil]-3’- (pirrol-1-il)-o-acetotoluidid 212—214 °C-on olvad. 1.6 g 5’-[(metilszulfonü)-acetü]-3’- (pirrol-1-il)-o-aceto-toluidid és 0,40 g nátriumbórhidrid 50 ml 50%-os vizes etanollal képezett szuszpenzióját 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a csapadékot szűrjük, szárítjuk és etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5’-[ 1 -hidroxi-(2-metilszulfonil)-etil]:3’- (pirrol-1-il)-o-aceto-toluidid 167— —168 °C-on olvad. 1,35 g 5’-[1 -hidroxi-2-(metilszulfonil)-eti]J-3’(pirrol-l-il)-o-aceto-toluidid, 0,43 g nátriummetilát és 1,1 g /J-anilino-propionítril 12 ml dimetilszulfoxiddal képezett elegyét a nedvesség kizárása mellett 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, a kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. A kapott 5’-{3-anilino-2-ciano-allil)-3Hpinol-l-il)-o-aceto-toluidid 218—220 °C-on olvad. 6
