174324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-pirimidinek előállítására

5

174324

6

és sulfadimethoxine (SDM) szulfonamidok és a 1. táblázat

2,4-diamino-5-[4-klór-3,5-bisz-(dimetilamino)-benzil]-pirimidin (A-vegyület) és a 2,4-diamino-5-[4-klór- -----------------------------------------------------———

-3-(dimetilamino)-5-(metilamino)-benzil]-pirimidin SMZ SDM A B

(B-vegyület) önmagában kifejtett hatását, míg a 5------------------------------------------——------------2. táblázatban a fenti vegyületek kombinációinak hatását mutatjuk be Neisseria gcnorrhoeae törzzsel

N. gonorrhoeae

13

16

32

64

16

szemben (in vitro aktivitás, minimális gátlási koncentráció, pg/ml). A kísérletet agarlemezes módszerN. gonorrhoeae

18

2

2

4

2

rel végezzük el. DST-agart 5% melegített lóvérrel és 5% lizált ló vérrel egészítjük ki. Inokulum 5 • 104

10 N. gonorrhoeae

113

1

2

2

2

sejt/lemez, 10 pliter térfogatban alkalmazva.

N. gonorrhoeae

847

2

4

8

4

2. táblázat

Kombináció

A +

SMZ

B +

SMZ

A +

SDM

B +

SDM

Arány

2+1

1 + 1

1 + 2

1 + 5

2+ 1

1+1

1 + 2

1 + 5

2+1

1 + 1

1+2

1 + 5

2 + 1

1 + 1

1 + 2

1+5

N- gonorrhoeae

13

3

4

2.1

4.2

3

2

2.1

2.4

3

4

3

4.2

3

2

3

4.2

18

1.05

O

öo

0.6

1.5

1.05

0.8

0.6

0.6

1.05

0.8.

1.2

1.2

1.05

0.8

0.6

1.2

113

1.05

p

öo

0.6

0.6

1.05

0.8

0.6

0.6

1.05

OO

ö

1.2

1.2

0.6

0.8

0.6

1.2

847

1.5

1.4

0.6

1.2

1.05

1.4

0.6

0.6

1.05

1.4

1.2

1.2

0.6

1.4

1.2

0.6

Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

1,5 g nátrium és 100 ml vízmentes etanol oldatát 6,33 g guanidin-hidrokloriddal és 7,35 g 40 a-(anilino-metilén)»3,5-bisz-(dimetilamino)-4-metil-hidro-fahéjsavnitrillel elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 180 ml vízzel hígítjuk és az etanolt 45 vákuumban eltávolítjuk. A kiváló 2,4-diamino-5- -[3,5-bisz-(dim etilamino)-4-metil-b enzil ]-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk és etanolből átkristályosítjuk. Op.: 191-192 °C. Kitermelés: 86%.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthat- 50 juk elő:

27 g 3,5-diamino-4-metil-benzoesav-metilészter,

75,6 g dimetilszulfát, 207 g vízmentes káliumkarbonát és 1000 ml aceton elegyét 20 órán át 55 keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a szervetlen sókat szűrjük, az acetont vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízzel elegyítjük, a kiváló olajat 2 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos 60 fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 3,5-b isz-(dimetilamino)-4-metíl-benzoesav-metilész- 65

tért izolálunk. A termék hidrokloridja 216°C-on olvad (etanol-éter elegyből).

18.8 g dimetilszulfon és 3,6 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 80 ml dimetilszulfoxid szuszpenzióját nedvessé kizárása mellett 2 órán át 50°C-on keveijük. Ezután 23,6 g 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-metil-benzoesav-metilésztert adunk hozzá és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 400 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után kapott 3’,5’-bisz-(dimetilamino)-4’-metil-2-(metilszulfonil)-acetofenon 161—162°C-on olvad.

4,75 g 3’,5'-bisz-(dimetilamino)-4’-metil-2-(metilszulfonil)-acetofenon és 0,20 g nátriumbórhidrid 200 ml etanollal képezett szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük és a kiváló 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-metil-l-[(metil-szulfonil)-metil]-benzilalkoholt szüljük és etanolből átkristályosítjuk. Op.: 163-164 °C.

1.8 g nátriummetilát, 4,8 g j3-anilino-propionitril,

9,0 g 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-metil-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol és 20 ml dimetilszulfoxid elegyét nedvesség kizárása mellett 5 órán át 40 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük és a képződő emulziót 3 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó a-(amlino-metilén)- 3,5 -b i s z-( d i met ilamino)-4-metil-hidro-fahéjsavnitril metanolos átkristályosítás után 151—152°C-on olvad.

3