174324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-pirimidinek előállítására
7 174324 8 l,7g nátrium és 110 ml vízmentes etanol oldatát 7,04 g guanidin-hidrokloriddal és 9,2 g 5’-(3-ani- 1 i n o - 2 - c i ano-allil)-3 ’-(dimetilamino)-2’-metoxi-N-metil-acetaniliddel elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, a szilárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-[N-acetil-N-metilamino)-3-(dimetilamino)-4-metoxi-benzi!]-pirimidin 220—222 °C-on olvad. Kitermelés: 75%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 29,4 g 3,5-diamino-4-metoxi-benzoesav-metilészter, 57,3 ml dimetilszulfát, 207 g vízmentes káliumkarbonát és 1000 ml aceton elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk. Lehűlés után a szervetlen sókat leszűrjük, az acetont vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízzel elegyítjük, a kiváló olajat 2 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagéloszlopon kromatografáljuk, majd 9 : 1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Ily módon 3-dimetilamino-5-metilamino-p-ánizssav-metil észtert és 3,5-bisz-(dimetilanüno)-p-ánizssav-metilésztert izolálunk. 25 g 3-dimetflamino-5-metilamino-p-ánizssav-metilészter és 100 ml ecetsavanhidrid elegyét gőzfürdőn 1 órán át melegítjük. Az anhidrid feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot magas forráspontú petroléterből átkristályosítjuk. A kapott 3-dimetilamino-5 -(N-metilacetamido)-p-ánizssa v-metilészter 88—89 °C-on olvad. 7,05 g dimetilszulfon, 2,4 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 18 ml dimetilszulfoxid oldatát a nedvesség kizárása mellett 2 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután 6,95 g 3-dimetilamino-5-(N-metil-acetamido)-p-ánizssav-metilésztert adunk hozzá és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, ecetsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után kapott 3’-dimetilamino-2’-metoxi-N-met il-5 ’-[(metilszulfonil)-acetil]-acetanilid 174—176 °C-on olvad. 10,9 g 3’-dimetilamino-2 ’-metoxi-N-metil-5 ’-[(metilszulfonil> acetilj-acetanilid és 0,40 g nátriumbórhidrid 50 ml 85%-os vizes etanollal képezett szuszpenzióját 1,5 órán át 20 °C-on keveijük. A reakcióelegyet ecet savval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot bepároljuk és a maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 3’-dimetilamino-5’-[(14üdroxi-2<metilszulfonil)-etil]- 2’-metoxi-N-metil-acetanilid 118— —119 °C-on olvad. 10,6 g 3’-dimetüamino-5’-[(l-hidroxi-2-(metilszulfonil)-etil]- 2’-metoxi-N-metil-acetanilid, 1,8 g nát-2. példa riummetilát és 4,8 g 0-anilino-propionitril 20 ml dimetilszulfoxiddal képezett elegyét a nedvesség kizárása mellett 5 órán át 50 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, a kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumíniumoxidon benzollal tisztítjuk és etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott S’-fS-anilino^-ciano-allilj-S’-dimetilamino^’metoxi-N-metil-acetaniiid 176—178 °C-on olvad. 3. példa 4,0 g 5’-[(2,4-diamino-5-pirimidinil)-metil]-3,-dimetilamíno- 2’-metoxi-N-metíl-acetanilid (2. példa) és 100 ml n sósav elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 8 :2 arányú metilénklorid-propanol eleggyel eluáljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-(3- -d i met ilamino-4-metoxi-5-metilamino-benzil)-pirimidin 183 °C-on olvad. Kitermelés: 29%. 4. példa 1,7 g nátrium és 110 ml vízmentes etanol oldatát 7,04 g guanidin-hidrokloriddal és 8,5 g a-(anilino- metilén)-3,5-bisz-(dimetilamino)-4-metoxi-hidro-fahéjsavnitrillel elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, a szilárd anyagot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-[3,5- -bisz-(dimetilamino)-4-metoxi-benzil]-pirimidin 207-208 °C-on olvad. Kitermelés: 70%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,6 g nátriumhidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 9,4 g dimetilszulfon 40 ml dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 2 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután 12,6 g 3,5- -bisz-(dimetilamino)-p-ánizssav-metilésztert (2. példa) adunk hozzá és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 3’,5’-bisz-(dimetilamino)-4’-metoxi- 2-metil szulfonil-acetofenon 103-104 °C-on olvad. 5,04 g 3’,5’-bisz-(dimetilamino)-4’-metoxi-2-metilszulfonil-acetofenon és 0,20 g nátriumbórhidrid 10 ml 70%-os vizes etanollal képezett szuszpenzióját 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, lehűtjük, a szilárd anyagot szüljük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-metoxi- «-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol 161—162 °C-on olvad. 9,76 g 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-metoxi-a-[(metilszulfoniI)-metilJ-benzilalkohol, 1,8 g nátriummetílát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
