174324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-pirimidinek előállítására
21 174324 22 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1 6 g 3,5-diamino-4-klór-benzoesav-metilésztert 100 ml vízmentes piridinben oldunk és 40 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd további 2 órán át hűtőszekrényben tartjuk, a kiváló terméket szűrjük, etilacetáttal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3,5-diacetamido-4-klór-benzoesav-metilészter 282 °C-on olvad. 4.4 g nátriumhidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 80 ml dimetilformamid szuszpenziójához 21,7 g 3,5-diacetamido-4-klór-benzoesav-metilészter és 240 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 1 óra múlva 65,1 g metiljodidot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 1000 ml vízzel hígítjuk, a kiváló terméket etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos oldatot bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és alumíniumoxidon tisztítjuk. A kapott 4-klór-3,5-bisz-(N-metilacetamido)-benzoesav-metilészter etilacetát-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 162—164°C-on olvad. 3,8 g nátriumhidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 11,2 g dimetilszulfon 40 ml dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját 2 órán át a nedvesség kizárása mellett 50 °C-on keverjük. Ezután 9,4 g 4-klór-3,5-bisz-(N-metil-acetamido-benzoesav-metilésztert adunk hozzá és 3 órán át 80.°C-on keverjük. Az oldatot 200 ml jegesvízzel hígítjuk, a kiváló terméket etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot alumíniumoxidon tisztítjuk, bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A kapott 4’-klór-3’,5’-bisz-(metilamino)-2-metilszulfonil-acetofenon 165—167 °C-on olvad. 1.4 g 4’-klór-3’,5’-bisz-(metilamino)-2-metilszulfonil-acetofenon és 50 ml etanol szuszpenzióját 0,40 g nátriumbórhidridnek 10 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 4 órán át 20 °C-on keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml jegesvízzel kezeljük. Az oldhatatlan 4-klór-3,5-bisz-(metilamino)-a[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkoholt szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Op.: 180—182 °C. 13,2 g 4-klór-3,5-bisz-(metilamino)-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol, 3,6 g nátriummetilát és 9,6 g /3-anilino-propionitril 80 ml dimetilszulfoxiddal képezett elegyét 5 órán át nitrogén-atmoszférában 50 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 200 ml jegesvízbe öntjük, a kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumípiumoxidon benzollal tisztítjuk és etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott a-(anilino-metilén)-4-klór-3,5-bisz-(metilamino)-hidro-fahéjsavnitril 142—147 °C-on olvad. 18. példa 0,2 g nátrium és 10 ml vízmentes metanol oldatához 4,6 g 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-piperidino■benzaldehidet és 17 g 0-metoxi-propionitrilt adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 1,23 g nátriumból és 5,15 g guanidin-hidrokloridból oldatot készítünk, szűrjük és a reakcióelegyhez adjuk. Ezután 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a metanolnak mintegy felerészét ledesztilláljuk, majd lehűlés után a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-[3,5-bisz-(dimetilamino)-4-piperidino-benzil]-pirimidin 216-218 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: Lítiumalumíniumhidrid és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 25 g 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-piperidino-benzoesav-metilészter és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a lítiumalumíniumhidrid feleslegét 100 ml etilacetát, majd 3 ml víz hozzáadásával óvatosan megbontjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az olajos reakcióterméket etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot szárítjuk majd bepároljuk. A maradékot magas forráspontú petroléterből átkristályosítjuk. A kapott 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-piperidino-benzilalkohol 90-92 °C-on olvad. 12,9 g 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-piperidino-benzilalkohol, 17,1 g aktív mangándioxid és 80 ml kloroform elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A mangándioxidot szűrjük, kloroformmal mossuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot alumíniumoxidon benzollal tisztítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3,5-bisz-(dimetilamino)-4-piperidino-benzaldehid 114-116 °C-on olvad. 19. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 2,4-diamino-5-[4-klór-3-dimetilamino-5-metilamino-benzil]-pirimidin 60 mg Szulfamethoxazol 225 mg Kukoricakeményítő 100 mg Talkum 15 mg Magnéziumsztearát 5 mg Tejcukor 233 mg Zselatin 12 mg összsúly: 650 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — mely képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
