174324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-pirimidinek előállítására
3 174324 4 jelentése a fenti — valamely (Va) általános képletű vegyületben - ahol Z jelentése a fenti - levő R8 csoportot — mely képletben R8 jelentése -NHR4, -N=C(R)2, -N=CHOR3, -NHCHO, -NHCOOR3, -NR3COOR3, -N(R3,R4), -N=CHR vagy ftálimido-csoport, ahol R jelentése alkil-, alkenil- vagy aril-csoport, R3 és R4 jelentése a fenti, R9 jelentése amino-, pirrolo-csoport, -NHR3, —N(R3)2 vagy valamely R8 csoport - hidrolízissel vagy hidrogenolízissel amino-csoporttá vagy -NHR3-csoporttá alakítunk. Eljárásunk a) változata szerint egy (Ha) vagy (Hb) általános képletű vegyületet guanidinnel kondenzálunk. A (Ilb) általános képletű vegyületekben Y kilépő csoportot jelent, mely előnyösen valamely alábbi csoport lehet: éter-csoportok, pl. kis szénatomszámú alkoxi-csoportok (pl. metoxi-, etoxi-csoport), tioéter-csoportok, pl. kis szénatomszámú alkiltio-csoportok, vagy primer vagy szekunder aminokból leszármaztatható amino-csoportok. Az amino-csoportok a) primer alifás, aralifás, vagy aromás aminokból (pl. kis szénatomszámú alkilamino-, benzilamino-, arilamino-, pl. naftilanüno-, különösen a fenil-gyűrűben adott esetben egy vagy több halogén-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilamino-csoport), vagy b) szekunder alifás, aromás vagy heterociklikus aminokból származtathatók le [pl. N,N-di-(kis szénatomszámüj-alkilamino-, N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-arilamino-, pl. N-metil-N-fenil-amino-csoport, melynek fenil-gyűrűje adott esetben egy vagy több halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet, pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, morfolino-csoport stb.]. Az amino-védőcsoport különösen előnyösen fenilamino-csoport (anilino-csoport) lehet. A (Ha), illetve (Ilb) általános képletű vegyületek és guanidin reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el (lásd 594 131, 671 982 és 746 846 sz. belga szabadalmi leírások), pl. valamely oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban, etanolban vagy dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, N-metil-pirazolonban) kb. 25—200 °C-on, előnyösen 50—170°C-os hőmérsékleten dolgozhatunk. A (Ilb) általános képletű kiindulási anyagok a fenti reakciókörülmények között a tautomer (Ile) általános képletű vegyületekből (ahol R1, R2, Z és Y jelentése a korábbiakban megadott) in situ is képezhetők. A (Ilb) és (IIc) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-izomerek vagy izomer-keverék alakjában lehetnek jelen. Eljárásunk b) változata során a hidrogenolízissel amino-csoporttá alakítható R8 csoport pl. karbobenzoxiamíno-csoport lehet. Az előző csoportok amino-csoporttá történő átalakítását katalitikus hidrogénezéssel (pl. hidrogénnel palládium/szén katalizátor jelenlétben, valamely alkoholban, pl. metanolban, 10—50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten) hajthatjuk végre- A hidrolitikus úton amino-csoporttá vagy —NHR3 csoporttá alakítható R8 csoport pl. az alábbi lehet: -NHR4, —N=CHR, -N=C(R)2, -N=CHOR3,-NHCOOR3, -NR3COOR3, -N(R3R4) és ftálimido-csoport, ahol R jelentése alkil-, alkenil- vagy aril-csoport és R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott. A fenti csoportok hidrolízisét előnyösen savas közegben, pl. vizes vagy vizes-alkoholos ásványi savakkal, pl. sósavval végezhetjük el. Az -NR3COOR3, -NHCOOR3 és -NHCHO csoportot alkálikus hidrolízissel alakíthatjuk át. A lúgos hidrolízist vizes vagy vizes-alkoholos (metanolos) lúgokkal végezhetjük el. A ftálimido-csoportot előnyösen hidrazinolízissel alakíthatjuk amino-csoporttá. Az eljárás b) változata szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R1 jelentése amino-csoport vagy -NHR3 csoport, R2 jelentése amino-, pirrolo-, -NHR3 vagy —N(R3)2 csoport és Z és R3 jelentése az előzőekben megadott. Az egyes eljárás-változatoknál alkalmazott kiindulási anyagokat — amennyiben előállításuk nem ismert - a példákban, valamint az alábbiakban ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. A (Ilb) és (IIc) általános képletű vegyületeket a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő (mely képletekben R1, R2, Z és Y jelentése a fent megadott). A kondenzációt erősen alkálikus közegben végezhetjük el (594 131 és 746 846 számú belga szabadalmi leírás). A (Ila) általános képletű vegyületeket a (Ilb) általános képletű vegyületekből alkohol-addícióval állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatásúak. E vegyületek a bakteriális dihidrofolát-reduktázt gátolják és • szulfonamidok (pl. szulfizoxazol, szulfadimethoxin, szulfamethoxazol, 4-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 2-szulfanilamido-4,5-dimetil-pirimidin, vagy szulfakinoxalin, szulfadiazin, szulfamonomethoxin, 2-szulfanilamido-4,5-dimetil-izoxazol) és a fólsavbioszintézisben résztvevő más enzim-inhibitorok (pl. pteridin-származékok) antibakteriális hatását potencírozzák. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és szulfonamidot tartalmazó kombinációkat a humángyógyászatban orálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyület és szulfonamid aránya tág határokon belül változtatható és általában kb. 1 :40 és 5 :1, előnyösen kb. 1:1 és 1 :5 közötti érték (a fenti mennyiségek súlyrészekben értendők). így pl. egy tabletta 80 mg (I) általános képletű vegyületet és 400 mg szulfamethoxazolt, gyermekgyógyászati tabletta 20 mg (I) általános képletű vegyületet és 100 mg szulfamethoxazolt, a szirup (5 ml-enként) 40 mg (I) általános képletű vegyületet és 200 mg szulfamethoxazolt tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületek kifejezetten magas antibakteriális hatásukkal, illetve szulfonamidokkal együtt mutatott kifejezett szinergetikus hatásukkal és jó el viselhet őségükkel tűnnek ki. Az alábbi kísérletekkel az (I) általános képletű vegyületek szulfonanüd-potencírozó hatását igazoljuk. Az 1. táblázatban a sulfamethoxazole (SMZ) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
