174323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2,5-diszubsztituált -ciklopentil)-4- cisz-hepténsav-származékok előállítására
9 174323 10 Ha az epimerek szétválasztása nem történt meg a (XVIII) általános képletű alkoholok szintézis-fokozatában, akkor az (I) általános képletű vegyületekkel — ahol Rí és R2 együtt oxigénatomot képvisel — folytatjuk le a 15-alkohol-epimerek szétválasztását. A prosztaglandin-nomenklatúra szerinti 15—OH csoport — vö. például Andersen, Ann. New York Acad. Sei. Vol. 180, 14 - a IUPAC-nomenklatúra szerinti 3—OH csoportnak felel meg. A racemátok szétválasztása a (XXI) általános képletű savak vagy az (I) általános képletű végtermékek szintézis-fokozatában történhet, a szokásos módszerekkel, például optikailag aktív bázisokkal történő sóképzés útján. A (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) és (XXII) képletű illetőleg általános képletű vegyületek az (I) általános képletű prosztánsav-analógok szintézisének értékes közbenső termékei. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek spazmogén és bronchodilatatórikus hatásukkal, valamint vérnyomáscsökkentő hatásukkal tűnnek ki. Terápiás hatást mutatnak továbbá ezek a vegyületek a gyomor-béltraktus zavarai esetében, emellett termékenyítésgátló hatásuk is van. A természetben előforduló E-, F- és A-prosztaglandinokkal szemben lényegesen nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Ezek az értékes tulajdonságok előnyösen alkalmazhatóvá teszik ezeket a vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Meglepő az a tény is, hogy a 15—OH csoport (prosztaglandin-nomenklatúra) szempontjából epimer (i) általános képletű vegyületek mindkét epimeije körülbelül azonos mértékben mutatja az említett farmakológiái tulajdonságokat. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyületek szabad sav, fiziológiai szempontból ártalmatlan szervetlen vagy szerves só, továbbá alifás, cikloalifás vagy aralifás alkoholokkal képezett észter alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Sókként például a benzilammónium-, trietanolammónium- vagy morfolinsók, különösen a ttisz(hidroxi-metil)-aniino-metán-só, továbbá az alkálifémsók, például a nátrium- és káliumsók, észterként pedig előnyösen a rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal képezett észterek, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy pentilészterek, valamint a benzilészterek jönnek tekintetbe. A szabad savak, valamint a sók illetőleg észterek vizes oldat vagy szuszpenziő alakjában,' továbbá farmakológiái szempontból ártalmatlan szerves oldószerekkel, például egy- vagy többértékű alkoholokkal, dimetil-szulfoxiddal vagy dimetil-formamiddal képezett oldat alakjában, valamint farmakológiái szempontból ártalmatlan polimer-hordozókkal, például polivinil-pirrolidonnal képezett elegy alakjában is alkalmazhatók a gyógyászatban. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű hatóanyagokat egy&ként a szokásos galenikus infúziós vagy injekció-oldatok, valamint tabletták alakjában is felhasználhatjuk, különösen előnyösen azonban helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket, mint krémeket, emulziókat, kúpokat vagy aeroszolokat állítunk elő. Ezek a hatóanyagok önmagukban vagy más farmakológiai hatású anyagokkal, például diuretikus vagy antidiabetikus hatóanyagokkal kombináltan alkalmazhatók a gyógyszerkészítményekben. Meglepően erős hatású bronchodilatatorikus gyógyszerkészítményt állíthatunk elő, ha a 7-[2-(3- -hidroxi-3-pentil-l-transz-propenil)-5-oxo-ciklopentil]-4-cisz-heptén-savnak a 3—OH csoport szempontjából epimer alakjait akár szabad sav, akár valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan szervetlen vagy szerves só vagy alifás vagy cikloalifás vagy aralifás alkohollal képezett észter alakjában 0,75 :1 és 1,25 :1 közötti súlyarányban egymással összekeverjük és aeroszol alakjában alkalmazzuk. Meglepő módon az ilyen elegyek többszörösen megnövelt hatásosságot mutatnak az egyes, önmagukban alkalmazott izomerek hatásához képest. Különösen előnyös hatást mutatnak az 1 :1 súlyarányú izomer-elegyek. Az izomereket a gyógyszerkészítményekben ugyancsak akár szabad sav, akár só, előnyösen nátrium- vagy káliumsó vagy valamely szerves bázissal képezett só, például benzilammónium-, trietanolammónium- vagy morfolinsó, különösen pedig trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-5ó alakjában, vagy valamely rövidszénláncú, telített, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkohollal képezett észter, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy pentilészter, vagy pedig benzilészter alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösek a szabad savak, valamint ezek metil-, etil-, propil- és izopropüészterei. Aeroszol-alakban történd alkalmazás céljaira az izomer el egy et a szokásos, fiziológiai szempontból ártalmatlan, íz szempontjából elfogadható és nem ingerlő hatású oldószerekkel, például vízzel vagy etanollal készített oldattá alakítjuk vagy például valamely hosszabb láncú zsírsav rövidszénláncú alkil észt erében, például mirisztinsav-izopropilészterben szuszpendáljuk, adott esetben valamely felületaktív anyagnak, például szorbitán- vagy pentaeritrit-zsírsavészternek stabilizátorként való hozzáadásával, majd az így kapott oldatot vagy szuszpenziót valamely szokásos, közömbös hajtógázzal együtt egy aeroszol-tartályba töltjük. Történhet azonban az aeroszolként való alkalmazás nyomás alatt álló levegővel is, valamely szokásos rendszerű porlasztókészülék segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok a különböző lehetséges indikációs területeken az alábbi egység-adagokban, illetőleg napi adagokban kerülhetnek alkalmazásra: Bronchodilatatorikus hatás (aeroszol-alakban): egység-adag 0,1 -1000 pg előnyösen 1 — 200 pg (permet énként) napi adag: 0,1- 10 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
