174323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2,5-diszubsztituált -ciklopentil)-4- cisz-hepténsav-származékok előállítására
7 174323 8 dául benzolban vagy toluolban, 15 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 30 perctől 5 óráig terjedő reakcióidővel reagáltatjuk valamely (XI) általános képletü tiol, például etilén-tioglikol ekvimolekuláris mennyiségével. E reakció során a (XII) általános képletü vegyületet az aldehid-funkción szelektíven védjük. A (XII) általános képletü tioacetálok keto-funkcióját a (XIII) általános képletü glikolokkal történő ketálozás útján védjük, valamely aprotikus oldószerben, savas katalizátor jelenlétében, így a (XIV) általános képletü ketál-tioacetálokhoz jutunk. A (XII) általános képletü vegyületeknek a (XIII) általános képletü glikolokkal, például etilén-glikollal vagy neopentil-glikollal történő ketálozása igen előnyös, e'reakcióban a résztvevő anyagokat benzolban vagy toluolban, 3—5 óra hosszat forraljuk vízleválasztóval felszerelt visszafolyató hütő alkalmazásával és így a (XIV) általános képletü ketál-tioacetálokat kapjuk. A (IX), (X), (XII) és (XIV) általános képletü közbenső termékeket kívánt esetben a szokásos módszerekkel tiszta állapotban is elkülöníthetjük, a találmány szerinti eljárás szempontjából azonban előnyös, ha a megfelelő reakciólépésekben nagy termelési hányaddal kapott (IX), (X) és (XII) általános képletü közbenső terméket nyers alakban reagáltatjuk tovább és csupán a (XIV) általános képletü vegyületet tisztítjuk azután a szokásos módszerekkel, például oszlop-kromatografálással. A (XIV) általános képletü ketál-tioacetálokban az észter-funkciót valamely komplex fémhidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például toluolban, 0 °C alatti, előnyösen —40 °C és —80 °C közötti hőmérsékleten, így a (XV) általános képletü aldehidekhez jutunk. A (XV) általános képletü aldehidet azután a Horner-Emmons-Wittig-reakció szerint, valamely (XVI) általános képletü foszfonsav-észterrel reagáltatjuk és így a (XVII) általános képletü telítetlen ketont kapjuk, e reakció egyik előnyös kiviteli alakja eset&en a (XVI) általános képletü foszfonsav-észter nátriumsóját állítjuk elő a szabad sav nátrium-hidriddel, glikol-dimetiléterben történő reagáltatása útján, majd a (XV) általános képletü aldehidet hozzáadjuk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten 2-6 óra hosszat hagyjuk reagálni. A (XVI) általános képletü foszfonsav-észtereket az irodalomból — például Corey, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654. (1966) — ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (XVIII) általános képletü alkoholokat epimerelegy alakjában kapjuk, ha valamely (XVII) általános képletü ketont valamely komplex fémhidriddel, például valamely alkáli4>oranáttal redukálunk- A (XVIII) általános képletü alkoholok különösen alkalmasak az epimer-szétválasztásra, kívánt esetben azonban a további reakciót az epimereleggyel is végezhetjük és ebben az esetben a végtermék-fokozatban választjuk szét az epimereket. A (XIX) általános képletü tetrahidropiraniléter előállítása céljából a (XVIII) általános képletü alkohol éteres vagy benzolos oldatához, valamely szokásos savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében adjuk hozzá a dihidropiránt. Általában előnyös, ha az e reakciólépésben kapott (XIX) általános képletü tetrahidropiranilétert kromatografálással tisztítjuk. Az aldehideknek és ketonoknak a tioacetálokból, illetőleg tioketálokból történő felszabadítása bizonyos preparatív nehézségekkel jár és ezért számos szakirodalmi közlemény foglalkozik ezzel az eljárási lépéssel, vö. például Chang, Tetrahedron Letters, 1972. 19. sz. 1989. Különösen a viszonylag érzékeny alifás aldehidek felszabadítása jár nehézségekkel, főként olyankor, ha a molekulában labilis védőcsoportok, mint például tetrahidropiraniléter-csoportok vannak jelen. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (XIX) általános képletü tioacetál valamely poláris aprotikus oldószerrel, előnyösen dimetil-formamiddal vagy acetonnal készített oldatához valamely savmegkötőszert, előnyösen kalciumkarbonátot adunk és az oldatot valamely 1—4 szénatomos alkiljodiddal, előnyösen metiljodiddal, 30 °C és 70 °C közötti, előnyösen 50 °C körüli hőmérsékleten 1 -5 óra hosszat melegítjük, akkor a tetrahidropiranil-védőcsoport érintetlenül hagyása mellett gyakorlatilag mennyiségi hozammal kapjuk a (XX) általános képletü aldehidet. Az így előállított (XX) általános képletü aldehid-étert azután további tisztítás nélkül alakíthatjuk át a (XXI) általános képletü karbonsavvá. A Wittig-reakció előnyös kiviteli módját a J. Org. Chem. 28, 1128. (1963) közlemény előírása szerint folytathatjuk le. Az éter-védőcsoportok lehasítása oly módon történik, hogy a tetrahidropiraniléter-csoportokat kíméletes savas hidrolízissel, előnyösen 2%-os vizes-alkoholos oxálsavoldatban, 20-50 °C hőmérsékleten vagy 60-70%-os ecetsavval 50 °C hőmérsékleten történő 1—2 órai melegítéssel távolítjuk el, e reakció termékeként a megfelelő (XXII) általános képletü karbonsavat kapjuk. A találmány szerinti szintézis utolsó lépésében a (XXII) általános képletü vegyület ketálcsoportját hasítjuk fel kíméletes savas hidrolízissel, így oly (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben Rí és R2 együtt egy oxigénatomot képviselnek. A ketál-hasítás egy másik kiviteli alakja esetében átketálozással alakítjuk át a (XXII) általános képletű vegyületet oly (I) általános képletü vegyületté, amelyben R, és R2 együtt oxigénatomot képviselnek, ezt a reakciót valamely keton, előnyösen aceton nagy feleslegével, valamely savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében folytatjuk le. Az ilyen vegyületeket azután redukció útján alakíthatjuk át olyan (I) általános képletü vegyületekké, amelyekben R, és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel, ezt a redukciót valamely komplex fémhidriddel, előnyösen valamely fém-boranáttal, például nátrium-bór-hidriddel, vizes-alkoholos oldatban folytatjuk le. így az 5aj3-epimer alkoholok elegy ét kapjuk. Az epimer eket a szokásos módszerekkel, például vékonyréteg-kromatográfiával vagy megosztásos kromatográfiával választhatjuk szét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
