174314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-1-transzoktenil)-oxazol előállítására
3 174314 4 nil)-oxazolt állítjuk elő hidrolízissel és ezt redukáljuk az I képletü vegyületté. Az 1 képletű vegyület előállítására irányuló szintézis kiindulási anyagául II általános képletű 9-karbalkoxi-2-klór-3-oxo-nonánsav-alkil észt ereket, előnyösen a 169 072 lajstromszámú (GO 1269 alapszámű) magyar szabadalmi leírásban ismertetett 9-karbometoxi-2-klór-3-oxo-nonánsav-metilésztert használhatjuk fel. A III általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbonsav-alkilésztert célszerűen az alábbi két módszerrel állíthatjuk elő. Az egyik eljárás-változatban a II általános képletű 9-karbalkoxi-2-klór-3- -oxo-nonánsav-alkilésztert hangyasavas közegben forráshőmérsékleten ammónium-formiáttal reagáltatva jutottunk a III általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbonsav-alkilészterhez. A másik eljárás-változatban a II általános képletű 9-karbalkoxi-2-klór-3-oxo-nonánsav-alkilésztert formamiddal 120—140 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A IV képletű 4-(6-karboxihexil)-oxazol-5-karbonsav célszerűen a Ili általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5 -karbonsav-alkilészter alkáli-hidroxiddal végzett elszappanosításával állítható elő. A hidrolízist előnyösen 2,5—4 mól nátrium-hidroxiddal, alkoholos vizes közegben szobahőmérsékleten végezhetjük. A IV képletű 4-(6-karboxihexil)-oxazol-5-karbonsav láncvégi karboxilcsoportja alifás alkoholokkal p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében szelektíven észterezhető, így az V általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbonsavhoz jutunk. Az V általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbonsavból célszerűen oxalil-kloriddal benzolos közegben szobahőmérsékleten reagáltatva állíthatjuk elő a VI általános képletü 4-(6-karbalkoxihexü)-oxazol-5 -karbonsav-kloridot. A VI általános képletű savkloridból célszerűen alkálifém-bórhidrides redukcióval jutunk a VII általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-5-hidroximetil-oxazolhoz. A redukciót előnyösen dioxános közegben 1,5—2 mól nátrium-bórhidriddel végezzük. A VIII általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)oxazol-5-karbaIdehidet a VII általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának enyhe oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt célszerűen J. C. Collins és munkatársai által leírt módon [Tetrahedron Letters (1968), 3363] krómtrioxid-dipiridin komplexszel diklórmetános közegben végezzük. A IX általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-5- -(3-oxo-l-transz-oktenil)-oxazol előállitására két eljárást célszerű alkalmazni. Az egyik eljárás-változat szerint a VIII általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbaldehidet 2-oxo-heptilidén-trifenil-foszforánnal reagáltatjuk. A Wittig reagenst M. P. L. Caton és munkatársai által leírt módon [Tetrahedron Letters (1972), 773] állíthatjuk elő. A Wittig reakciót előnyösen széntetrakloridos közegben szobahőmérsékleten végezzük 2,5 mól reagens alkalmazásával. A másik eljárás-változat szerint a VIII általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbaldehidet dimetoxietános közegben 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilészter nátrium-származékával reagáltatva alakítjuk át a IX általános képletű 4-{6-karbalkoxihexil)-5-(3-oxo-l-transz-oktenil)-oxazollá. A 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilésztert Corey és munkatársai által leírt módon [J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968)] állítottuk elő. A reakcióban felhasznált nátrium-származékot a 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilészterből nátrium-hidriddel készítettük. A X általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-5- -(3-hidroxi-l-transz-oktenil)oxazolt a IX általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-5-(3-oxo-l -transz-oktenil)-oxazol ketoncsoportjának redukciójával állíthatjuk elő. Ez a redukció 0,5 mól nátrium-bórhidrid hatására szobahőmérsékleten 2 óra alatt végbemegy. Az I képletű 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-1-transz-oktenil)oxazolhoz a X általános képletű 4-(6-karbalkoxihexil)-5-(3-hidroxi-l-transz-oktenil)-oxazol észtercsoportjának hidrolízisével juthatunk. Célszerű enzimes hidrolízist alkalmazni. A hidrolízis kivitelezésére jó eredménnyel használtunk mikrobiológiai eredetű észteráz enzimeket, pl. a 160 109 számú magyar szabadalmi leírás szerint előállított lipáz-enzimet. Az enzimes hidrolízist 7,5—8 pH-jú foszfátpufferben végeztük. A hidrolizálandó vegyület jobb diszpergálása céljából előnyös gumiarábikumot és taurokólsav-nátriumsót adni a reakciókeverékhez. Az I képletű 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-l-transz-oktenil)-oxazol a IX általános képletű 4-( 6-karbalkoxihexil)-5-(3-oxo-l -transz-oktenil)-oxazolból kiindulva a redukció és a hidrolízis sorrendjének felcserélésével is előállítható. A IX általános képletű vegyület észtercsoportjának hidrolízisével a XI képletü 4-(6-karboxihexil)-5-(3-oxo-l-transz-oktenil)-oxazolhoz jutunk. A hidrolízist ez esetben is célszerűen mikrobiológiai eredetű lipánz-enzimmel végezhetjük. A XI képletű vegyület ketoncsoportját alkálifém-bórhidriddel redukálva készítettük el az I képletű 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-l -transz-oktenil)-oxazolt. A ketoncsoport redukciója a szabad karboxilcsoport jelenléte következtében nagyobb alkáli-bórhidrid felesleget igényel, ezért 2 mól nátrium-bórhidridet alkalmaztunk vizes-izopropanolos közegben. A találmány szerint előállított I képletű vegyületnek és a szintézishez használt intermediereknek a szerkezetét infravörös, mágneses magrezonancia és tömegspektroszkópiai módszerekkel igazoltuk. A találmány szerint előállított I képletű 4-( 6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-l-transz-oktenil)-oxazol biológiai tulajdonságait vizsgálva megállapítottuk, hogy egyes szervekben prosztaglandinokra jellemző hatást mutat. A vegyület értékes tulajdonsága, hogy a természetes prosztaglandinok lebomlását előidéző 15-hidroxi-prosztaglandin dehidrogenázenzim nem inaktiválja, sőt a vegyület hatékonyan gátolja ennek az enzimnek a működését, és így a szervekben keletkező prosztaglandinok lebomlását. Ez utóbbi tulajdonságánál fogva a vegyület felhasználható a prosztaglandin koncentrációszint szabályozására a szervezetben. A vegyület prosztaglandin-szerű hatásának bemutatására a patkányméhre kifejtett hatását ismertetjük. A vizsgálatot W. H- Newton által leírt módon [J. Physiol. (Lond.) 79, 301 (1933)] szerv-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
