174314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-1-transzoktenil)-oxazol előállítására
s 174314 6-szuperfúziós technikával végeztük. A vegyület Krebs-Henseleit-Ringer (0,2% glükóz-tartalmú) oldatban felfüggesztett patkányméhen - melynek spontán működése nincs — vizsgálva 0,1 /zg/ml koncentrációban megindítja a kontrakciós ritmust. Megállapítottuk, hogy a vegyület a méhre gyakorolt hatás szempontjából a prosztaglandinokkal szinergizmust mutat. A vegyületnek a prosztaglandinok metabolizmusában részt vevő enzimekre való hatását az alábbiakban foglalhatjuk össze. a) A vegyület hatását sertéstüdőből nyert 15-hidroxi-prosztaglandin dehidrogenázra M. A. Marrazzi és F. M. Matschinsky módszerével [Prostaglandins 1, 373 (1972)] mértük, és azt tapasztaltuk, hogy az enzimet 12,5 ptg/ml PGE2 és 400 pg/ml NAD jelenlétében mérve 15/ug/ml koncentrációban 50%-ra gátolja. b) A vegyület hatását a sertésplazmából nyert PGA-izomerázra R. L. Jones és munkatársai módszerével mértük [Biochim. Biophys. Acta 280, 588 (1972)], és megállapítottuk, hogy az enzimet 1,7 Aig/ml PGA2 jelenlétében 15 ßglml koncentrációban 50%-ra gátolja. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa a) 4-(6-Karbometoxihexil)-oxazol-5- -karbonsav-metilészter (III) 41,7 g 9-karbometoxi-2-klór-3-oxo-nonánsav-metilésztert (II) és 80 g ammónium-formiátot 240 ml abszolút hangyasavban 5 órán át fonattunk. Ezután a reakcióelegyet 1 liter vízre öntöttük, és kálium-karbonáttal semlegesítettük, majd 3 x 400 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot nátriumszulfáton szárítottuk, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. Ezután a maradékot frakcionáltan desztillálva 11,8 g 4-(6-karbometoxihexil)-oxazol-5-karbonsav-metilészter (III) nyersterméket kaptunk. Analitikaiig tiszta 4-(6-karbometoxihexil)-oxazol-5-karbonsav-metilésztert (III) preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel állítottunk elő a nyerstermékből, adszorbensként szilikagél réteget, futtató elegyként 40% etil-acetát: 60% n-heptán elegyet használva. Infravörös színkép (film): „=CH 3130, „C=0 (észter) 1730, „(oxazol-gyűrű) 1605, 1495 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 5 >CH (oxazol) 8,03 (1 H, s), S OCH3 3,99 (3 H, s), 3,72 (3 H, s), S CH2 (gyűrű melletti) 2,94 (2 H, t), Ô CH2(CO) 2,34 (2 H, t), 6 CH2 1,9-1,2 (8H, m) ppm. b) 4-(6-Karboxihexil)-oxazol-5-karbonsav (IV) 11 »5 g - 4-(6-karbometoxihexil)-oxazol-5-karbonsav-metilészter (III) nyersterméket 60 ml etanolban oldottunk, s az oldathoz 64 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, ezután 2 n sósavval megsavanyítottuk és 3 x 60 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot 200 g kovasavból (Reachim, szovjet gyártmány) készített oszlopon növekvő etil-acetát tartalmú n-heptán: etil-acetát elegyekkel kromatografáltuk. A termék 80% etil-acetát: 20% n-heptán összetételű eleggyel oldódott le az oszlopról. így 5,6 g kromatográfiásan tiszta 4-(6-karboxihexil)-oxazol-5-karbonsavat (IV) kaptunk, melyet acetonból kristályosítottunk át. Op.: 132-133 °C Infravörös színkép (KBr): „OH (karbonsav) 3200-2300, „=CH 3120, „C=0 (karbonsav) 1715, „(oxazol-gyűrű) 1610, 1485 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO—d6): ô COOH 9,3 (2 H), Ô >CH (oxazol) 8,45 (1 H, s), 5 CH2 (gyűrű melletti) 2,82 (2 H, t), 5 CH2(CO) 2,22 (2 H, t), 5 CH2 1,9-1,2 (8 H, m) ppm. c) 4-(6-Karbometoxihexil)-oxazol-5-karbonsav (V) 5,2 g 4-(6-karboxihexil)-oxazol-5-karbonsavat (IV) és 6,15 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 200 ml metanolban oldottunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióelegyet 600 ml vízre öntöttük és 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. így 5.4 g 4-(6-karbometoxihexil)-oxazol-5-karbonsav (V) nyersterméket kaptunk. Analitikaiig tiszta termékhez kétszeri acetonos átkristályosítással jutottunk. Op.: 120-122 °C Infravörös színkép (CHC13): „OH (karbonsav) 3100-2400, „C=0 (észter) 1725, „C=0 (karbonsav) 1695, „(oxazol-gyűrű) 1600, 1492 cm'1. Mágneses magrezonanci spektrum (CDC13): 5 COOH 9,5 (1 H), 5 (oxazol) 8,03 (1 H, s), 5 OCH3 3,65 (3 H, s), 6 CH2 (gyűrű melletti) 2,93 (2 H, t), 5 CH2(CO) 2,32 (2 H, t), Ô CH2 1,9-1,2 (8 H, m) ppm. d) 4-(6-Karbometoxihexil)-5-hidroximetil-oxazol (VII) 5 g 4-(6-karbometoxihexil)-oxazol-5 -karbonsavat (V) 20 ml abszolút benzolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 5 ml oxalil-kloridot csepegtettünk és a reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezután a benzolt és a feleslegben levő oxalil-kloridot vákuumban lepároltuk. A kapott 4-(6-karbometoxihexil)-oxazol-5-karbonsav-kloridot (VI) tartalmazó bepárlási maradékot 20 ml abszolút dioxánban oldottuk, és az oldatot 20 ml abszolút dioxánban szuszpendált 1.5 g nátrium-bórhidridhez csepegtettük keverés közben. Ezután a reakciókeveréket I órán át 80 °C-on kevertük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyhez 40 ml vizet csepegtettünk jeges hűtés mellett, majd a keverést 2 órán át szobahőmérsékleten folytattuk. A vizes reakciókeveréket 3 x 40 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumot nátrium-szulfáton szárítottuk, és azt vákuumban bepároltuk. Az így kapott 4,3 g bepárlási maradék 4-(6-karbometoxihexil)-5-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
