174314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-1-transzoktenil)-oxazol előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

174314

Bejelentés napja: 1975. III. 28.

Nemzetközi osztályozás:

(GO-1306)

C 07 D 263/32, C 07 C 177/00

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1979. V. 28. Megjelent: 1980. VI. 30.

Feltalálók: Szabadalmas:

Dr. Ambrus Gábor vegyészmérnök, 35%, Barta István vegyész, 30%, Gyógyszerkutató Intézet, Budapest

Dr. Cseh György orvos, 15%, Dr, Tolnay Pál vegyészmérnök, 10%,

Dr. Tóth-Sarudy Éva vegyész, 10%, Budapest

Eljárás 4-( 6-karboxihexil)-5-( 3-hidroxi-l -transz-oktenil)-oxazol

előállítására

1

A találmány tárgya eljárás az I képletű 446-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-l-transz-oktenil)-oxazol előállítására.

Ismeretes, hogy a természetes prosztaglandinok fiziológiai hatásait többféle terápiás területen is 5 igyekszik hasznosítani a gyógyszerkutatás. A természetes prosztaglandinoknál szelektívebb hatású, lassabban metabolizálódó, kevésbé bomlékony prosztaglandin analógok előállítása a kutatók fő törekvése. Ugyancsak értékesek gyógyászati szempontból 10 a szervezetben jelenlevő prosztaglandinok bioszintézisét és lebomlását befolyásoló vegyületek. Ez utóbbi tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket is célszerűen a természetes prosztaglandinokkal rokon szerkezetű vegyületek körben kereshetünk 15 [P. Ramwell és J. Shaw: Ann. N. Y. Acad. Sei. 180, 10 (1971)].

A találmány célja olyan új, a prosztaglandinokkal rokon szerkezetű vegyület előállítása, melyben oxazolgyűrűhöz kapcsolódnak a természetes prosz- 20 taglandinokban előforduló oldalláncok. Kísérleteink során olyan oxazol-származék szintézisét dolgoztuk ki, melyben az oxazol-gyűrű 4-es szénatomjához 6-karboxihexil-csoport, 5-ös szénatomjához pedig 3-hidroxi-l -transz-oktenil-oldallánc kapcsolódik. 25

Fentiek alapján a találmány eljárás az I képletű 4-( 6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-l -transz-oktenil)-oxazol előállítására, amely abban áll, hogy a II általános képletű - ahol R, és R2 jelentése rövid 30

2

szénláncú alkilcsoport - 9-karbalkoxi-2-klór-3-oxomonánsav-alkilésztert formamiddal vagy hangyasavas közegben ammónium-formiáttal reagáltatjuk, az így kapott III általános képletű - ahol R, és R2 jelentése a fenti — 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5- -karbonsav-alkilésztert hidrolizáljuk, a kapott IV képletű 4-(6-karboxihexil)-oxazol-5-karbonsavat p-toluol-szulfonsav jelenlétében R3OH általános képletű alkohollal - ahol R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport - észterezzük, a kapott V általános képletű - ahol R3 jelentése a fenti - 4<6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbonsavat oxalilkloriddal reagáltatjuk, a kapott VI általános képletű - ahol R3 jelentése a fenti — 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbonsav-kloridot alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, a kapott VII általános képletű - ahol R3 jelentése a fenti - 4-(6-karbalkoxihexil)-5-hidroximetil-oxazolt krómtrioxid-dipiridin komplex-szel oxidáljuk, a kapott VIII általános képletű - ahol R3 jelentése a fenti — 4-(6-karbalkoxihexil)-oxazol-5-karbaldehidet 2-oxo-heptilidén-trifenil-foszforánnal vagy 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilészter nátrium-származékával a IX általános képletű - ahol R3 jelentése a fenti - 4{6-karbalkoxihexil)-5- <3-oxo-l-transz-oktenil)-oxazollá alakítjuk, melyből vagy a X általános képletű - ahol R3 jelentése a fenti - 4-(6-karbalkoxihexil)-5-(3-hidroxi-l -transz-oktenil)-oxazolt állítjuk elő redukcióval, és ezt hidrolizáljuk az I képletű vegyületté, vagy a XI képletű 4-(6-karboxihexil)-5-(3-oxo-l -transz-okte-174314