174287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-cikloalkil-13,14-dehidroprosztaglandinok előállítására
19 174287 20 9a,11 a,l 5S-trihidroxi-l 8,19,20-trinor-l 7- -ciklohexil-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat, [a]D= +14° (kloroform), 9a,11 a,l 5S-trihidroxi-l 8,19,20-trinor-17 -ciklohexil-16R-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat, [a]D= +16° (kloroform), 9a,11 a,l 5R-trihidroxi-l 8,19,20-trinor-l 7 - -ciklohexil-16 S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat, [a]D= +12° (kloroform), illetve 9a,11 a,l 5 R-trihidroxi-18,19,20-trinor-l 7- -ciklohexil-16R-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat, [a]D= +11° (kloroform) állítunk elő. 5. példa 8 ml dimetil-szulfoxidban oldott 2,4 g trifenil-(4- -karboxi-butil)-foszfónium-bromid és 1,23 g kálium-terc-butilát reakciójával kapott ilid 5—8 °C hőmérsékletre hűtött oldatához keverés és inertgáz bevezetése közben 0,42 g 5|3-[2’-bróm-3’S-hidroxi-5’-(2’-no rbornil)-pent-l ’-transz-l ’-enil]- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-etanál-7-laktol-3’,4-bisz(dioxanil)-étert adunk. A reakcióelegyet 8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 13 ml vízzel hígítjuk és az alkálikus oldatot, a trifenil-foszfoxid eltávolítására, etil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal visszamossuk, és az éteres fázist elöntjük, majd az egyesített vizes fázisokat 4,6 pH-ra megsavanyítjuk. Az ezt követő, etil-éter és pentán (1:1) eleggyel végzett extrakcióval 0,39 g 9a, 11a, 15S-trihidroxi-18,19,20- -tr inor-17 -(2’-norbornil)-proszt-5-cisz-én- 13-in-sav-ll,15S-bisz(dioxanil)-étert kapunk. A vegyületből 100 mg-ot aceton és 0,2 n oxálsav eleggyel dezacetálozva 48 g co-trinor-17 -(2’-norbornil)-13,14-dehidro-PGF2a-t kapunk, [a]D=+19° (etanol). 6. példa Vízmentes körülmények között és inertgáz atmoszférában 0,48 g 80%-os nátrium-hidrid és 12 ml dimetil-szulfoxid szuszpenzióját 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten a hidrogénfejlődés megszűnéséig melegítjük, mellyel dimetil-szulfoxidban CH3SOCH2(-) oldatot kapunk. A reakcióelegyet 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, 3,5 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromidot adunk hozzá és a sötétvörös ilid-oldat képződéséig keverjük. A reakdóelegyhez 4 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldott 0,37 g 50-[2 ’-bróm-3’S-hidroxi-5 ’-(2’-tetrahidrofuril)-pent-l ’-transz-l ’-enil]- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-etanál-y-laktolt adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és a trifenil-foszfoxid eltávolítására etil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett éteres extraktumokat alkáliéval visszamossuk és ezután elöntjük. Az egyesített alkálikus vizes fázisokat kénsavval 4,6 pH-ra megsavanyítjuk, majd etil-acetát és pentán (1 :1) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatografálva, majd metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálva 0,26 g 9a,11 a,l 5S-trihidroxi-l 8,19,20-trinor-l 7 -(2’-tetrahidrofuril)- proszt-5-cisz-én-l 3-in-savat [co-trinor-17-(2’-tetrahidrofuril)-13,l 4-dehidro-PGF2 a] kapunk, [a]o=+28° (etanol). Azonos eljárással, de a laktol-származék helyett 5j3-[2’-bróm-3’S-hidroxi-5’-(2’-tetrahidrofuril)-pent-r-transz- 1 ’-enil]-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-l a-ecetsav^y-laktolt alkalmazva co-trinor-17-(2’-tetrahidrotiofenil)-13,14-dehidro-PGF2a-t kapunk, [a]D= +25° (etanol). 7. példa Az 1. példa eljárása szerint 0,3 g nátrium-hidridet (80%-os diszperzió ásványolajban) 9 ml dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, majd a kapott CH3SOCH2(_l karbaniont 2,2 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromiddal kezeljük. Az így előállított ilid-oldatot 10—12 °C hőmérsékletre hűtjük, melyhez argongáz atmoszférában 520 mg 5/3-[2’-bróm-3’S-hidroxi-5-(2’-biciklo[2,2,2]oktil)-pent-l ’- transz-l ’-enil]-2a,4a-dihidroxi-ciklopent án-1 a-etanál-y-laktol- 3\4-bisz(dioxanil)-étert adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, 15 ml vízzel hígítjuk, majd a trifenil-foszfoxid eltávolítására benzol és etil-éter (7 :3) eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot 0,6 n nátrium-hidroxid-oldattal visszamossuk és ezután elöntjük. Az egyesített alkálikus vizes fázisokat 4,6 pH-ra megsavanyítjuk és ezután éter és pentán (1:1) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az eljárással 0,48 g 9a,lla,15S-trihidroxi-18,19,20-trinor-17- -(2 ’-b iciklo[2,2,2]oktil)- proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-11,15-bisz(dioxanil)-étert kapunk. A vegyületből 0,25 g-ot 10 ml acetonban 8 ml 0,2 n citromsavval visszafolyatás közben melegítünk. Az acetont ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva, majd ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva 0,11 g co-trinor-17 -{2’-biciklo[2,2,2 ]oktil)-l 3,14-dehidro-PGF 2 a-t kapunk, [a]D= 440° (etanol). Azonos módon, az alábbiakban felsorolt y-laktolok valamely 3’,4-bisz(acetál)-éteréből, mint: 5 ß-(2’-bróm-3*S-hidroxi-5 ’-cikloheptil-pent-1 ’-transz-l ’-enil)-2a,4a-dihidroxi„ -ciklopentán-1 a-etanál-or-laktol, 5ß-[2*-br0m-3*S-hidroxi-5*-(l ’-adamantil)-pent-1 ’4ransz-l ’-enil], 5^-[2’-bróm-3’S-hidroxi-5’-(4”-terc-butil-ciklohexil)-pent-l ’-transz-l ’-enil], 5/3-(2’-bróm-3’S-hidroxi-6’-ciklphexil-hex-1 ’-transz-l ’-enil), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
