174287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-cikloalkil-13,14-dehidroprosztaglandinok előállítására
17 174287 18 -én-13-in-sav- 11,15 -bisz(tetrahidropiranil)étert [co-t ri nor -17 -ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2 a -11,15- -bisz(tetrahidropiranil)-éter] kapunk, mely olaj, WD = -7,8°. Azonos körülmények között 15-epimer laktolból, 50-(2’-bróm-3’R-hidroxi-5’-ciklohexil-pent-l ’-transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-l a-etanál-7-laktol- 3’,4’-bisz(tetrahidropiranil)-éterböl kiindulva kapott vegyület a 9a,1 la,15R-trihidroxi-18,19,20-trinor-17 -ciklohexil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav- 11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter [cj-trinor-1 7- -ciklohexil-13,14-dehidro-15-epi-PGF2 a- bisz(tetrahidropiranil)-éter], [a]D= +4° (kloroform). Külön-külön, a két vegyületből 250 mg-ot 12 ml acetonban oldunk, és 10 ml 0,2 n oxálsav-oldattal 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az acetont ledesztilláljuk, és a vizes fázisokat etil-acetáttal extraháljuk. Mindegyik terméknél a szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk. A kapott termékeket 12 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, és 15% etil-acetátot, majd ezután 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Kitermelés: 151 mg 9a,1 la,15S-trihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav (w-trinor-17 -ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2a), [a]D= +24’, [a]36S° = +78° (etanol), illetve 142 mg 9a, 11 a, 15R-trihidroxi-l 8,19,20-trinor-l 7-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav (w-trinor-17-ciklohexil-13,14-dehidro-l 5-epi-PGF2a), [a]D= +17,8° (etanol). 2. példa A reakciót vízmentes rendszerben, nitrogénatmoszférában végezzük. Keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldott 2,66 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromid oldatát dimetil-szulfoxid és CH3SOCH2(~) karbanion szuszpenziójához adjuk, melyet úgy készítünk, hogy 10 ml dimetil-szulfoxid és 0,365 g 80%-os nátrium-hidrid szuszpenzióját 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az üid sőt ét vörös oldatához ezután 5 ml dimetil-szulfoxidban oldott 425 mg 5/3-(2’-klór-3’S-hidroxi-4’(S,R)-meti]-5,-ciklohexil-pent-1 ’-transz-l ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-etanál-y-laktol-3 ’,4-bisz(dioxanil)-étert adunk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és a trifenil-foszfoxid eltávolítására, etil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot hígított alkáliával (0,5 n nátrium-hidroxid) visszamossuk, és ezután elöntjük. Az egyesített vizes alkálikus frakciókat 2 n kénsavval 4,8 pH-ra megsavanyítjuk, majd pentán és etil-éter (1:1) eleggyel extraháljuk. Ezeket az extraktumokat semlegesre mosva, és az oldószert bepárolva 0,428 g 9a,Ha, 15S-trihidrox> -18,19,20-trinor-l7-ciklohexil-l6(S,R)- metil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-l 1,15-bisz(dioxand)-étert kapunk. Ebből a termékből 0,128 g-ot az 1. példában leírt módon dezacetálozunk, savval mosott szilikagélen kromatografálunk, majd diklór-metán és etil-acetát (70 : 30) eledel eluálunk. Kitermelés: 62 mg 9a,11 a,l 5S-trihidroxi-l8,19,20-trinor-l7-ciklohexil-l 6(S,R)-metil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav, vagy otrinor-17 -ciklohexil-16(S,R)-metil-l 3,14-dehidro-PGF2a, [a]D= +13° (etanol). 3. példa Inert gázatmoszférában, 3,1 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromid és dimetil-szulfoxid mintegy 12—14°C-ra hűtött oldatához 1,58 g kálium-terc-butilát oldatot adunk. A keverést addig folytatjuk, míg egy erősen színezett ilid-oldatot nem kapunk, majd a reakcióelegyhez minimális mennyiségű vízmentes dimetil-szulfoxidban oldott 0,573 g 5/5 -( 2 ’ -b r óm-3 ’S-hidroxi-4’S-metil-5 ’-ciklohexil-pent-1 ’- transz-l’-enil)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-et an ál-7-laktol- 3’S,4-bisz(tetrahidropiranü)-étert adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jéggel lehűtjük és azonos térfogatú vízzel hígítjuk. Az alkálikus vizes fázist a trifenil-foszfoxid eltávolítására etil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal visszamossuk és ezután elöntjük. Az egyesített vizes fázisokat 5 pH-ra megsavanyítjuk, etil-éter és pentán (1:1) eleggyel extraháljuk, így 0,52 g 9a,11a,15S-trihidroxi-l 8,19,20-trinor-l 7-ciklohexil-l 6S-metil-proszt-5- cisz-én-13-in-sav-l 1,15--bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk. Ebből a vegyületből 0,25 g-ot 6 ml tetrahidrofuránban oldunk és 5 ml 0,2 n oxálsav-oldattal 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot telített ammónium-szulfát oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 9 g szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal, majd diklór-metán és etil-acetát (75:25) eleggyel eluáljuk. Kitermelés: 120 mg 9a,lla,15S-trihidroxi-18,19,20- -trinor-17-ciklohexil-l 6S-metil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav, (co-trinor-16S-metil-l7-ciklohexil-l3,14-dehidro-PGF2a), [a]D= +14° (etanol). 4. példa A 2. és 3. példában leírt eljárás valamelyikének alkalmazásával 6 mól trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromid ilidjének dimetil-szulfoxidos oldatát 1 mól 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-etanál-7-laktol csoportjába tartozó valamely 7-laktol, mint 5ß-(2'-bróm-3’S-hidroxi-4’S-metil-5’- -ciklohexil-pent-1 ’-transz-l ’-enil), 5j3-(2’-bróm-3*S-hidroxi-4’R-metil-5’-ciklohexil-pent-1 ’-transz-l ’-enil), 5|3-{2’-bróm-3’R-hidroxi-4’S-metil-5’- -ciklohexil-pent-1 ’-transz-l ’-enil), illetve 5ő-(2’-bróm-3’R-hidroxi-4’R-metil-5’-ciklohexil-pent-1 ’transz-l ’-enil) valamely 3’,4-bisz(acetál)-éterével (dioxanil-éter vagy tetrahidropiranil-éter) reagáltatjuk, így a megfelelő proszt-5-én-l 3-in-sav 11,15-bisz(acetál)étereií [ll,15-bisz(dioxanil)-étereit és 11,15-bisz(tetrahidropiranil)-étereit] kapjuk, melyeket ezután dezacetálozunk, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
